作者：seacat

目前，ALK陽性非小細(xì)胞肺癌手術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療之一是用二代ALK靶向藥阿來替尼治療2年。2025年世界肺癌大會（WCLC 2025）報道了一項一代ALK靶向藥克唑替尼術(shù)后輔助治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對照研究（E4512），研究結(jié)果顯示輔助化療+/-放療后接受克唑替尼2年治療和觀察的中位無復(fù)發(fā)生存期（DFS）無沒有顯著差異（72.8個月vs 75.1個月）。

那是不是ALK陽性術(shù)后輔助治療就不需要靶向治療呢？

克唑替尼輔助治療研究有一個很重要的問題，克唑替尼組只有40%的患者完成2年的治療，中位治療時間只有13.5個月，說明一半的患者一年多內(nèi)就停藥了，那靶向藥防復(fù)發(fā)的效果很可能受到影響，此外由于入組的患者是輔助化療+/-放療后沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，屬于預(yù)后相對好的患者，因此E4512研究中觀察組的中位DFS也優(yōu)于過往報道的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致克唑替尼理論上有限的優(yōu)勢也被抵消了。

E4512研究結(jié)果提示第一代的克唑替尼不適合用于輔助治療（不良反應(yīng)導(dǎo)致治療完成率低），但不改變目前阿來替尼用于輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)。

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克唑替尼和阿來替尼輔助治療研究的區(qū)別

WCLC 2025報道了克唑替尼輔助治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的E4512研究后，很多人自然就會拿阿來替尼輔助治療的ALINA研究來比較。但實際上這兩個研究的設(shè)計差別還是比較大的，最明顯的差別是ALINA研究是入組手術(shù)完成的患者，阿來替尼組是不接受化療和放療的，而E4512研究，是入組輔助化療+/-放療后沒有復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者（重點），最晚可以手術(shù)后11個月才開始靶向治療或觀察，屬于預(yù)后相對好的患者，克唑替尼組大部分患者接受過化療，部分還接受了放療。

此外兩個研究入組患者的疾病分期和種族組成存在一定的差異。ALINA研究入組的是IB期（腫瘤≥4 cm）、II期或IIIA期（第7版）患者，而E4512則入組IIA期-IIIB期（第8版）患者，E4512研究入組的患者分期更晚一點。ALINA研究入組的亞裔約占55%，白人40%多，而E4512則70%為非西班牙裔白人。

圖一 ALINA研究和E4512研究中患者治療方案的差異

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克唑替尼的拉垮和觀察組的強(qiáng)勢

E4512研究中，克唑替尼組和觀察組的中位DFS無沒有顯著差異（72.8個月vs 75.1個月）?？诉蛱婺峤M的拉垮體現(xiàn)在DFS曲線基本不存在長的平臺期，甚至在10個月前復(fù)發(fā)率還高于觀察組。而ALINA研究中阿來替尼組的中位DFS未達(dá)到，DFS曲線則有很長的平臺期，而且6個月時就和化療組分開，12個月時明顯分開且一直分開，體現(xiàn)了阿來替尼治療期間對疾病有很好的控制，且停藥后依然對疾病有控制。

克唑替尼對疾病控制不足的原因除了自身的藥效，更關(guān)鍵是治療完成率低，E4512研究中克唑替尼組只有40%的患者完成了2年的克唑替尼治療，中位治療時間只有13.5個月，停止治療的第一大原因是不良反應(yīng)（27%），而因為疾病復(fù)發(fā)而停藥則只有5%。這些說明克唑替尼對疾病的控制還說得過去，只有5%的患者因為疾病復(fù)發(fā)停藥，但接近一半的患者用藥時間在一年以下，克唑替尼的療效又怎能完全發(fā)揮呢？

阿來替尼的治療完成率則較高，中位治療時間23.9個月，65.6%的患者完成了2年治療，5.4%的患者因不良反應(yīng)停藥，6.2%的患者因疾病復(fù)發(fā)停藥。雖然阿來替尼因為復(fù)發(fā)停藥的比例比克唑替尼還略高一點，但阿來替尼治療時間長，不良反應(yīng)停藥率低，保證了有足夠的治療時間來控制疾病復(fù)發(fā)。

圖二 E4512研究的DFS曲線

圖三 ALINA研究的DFS曲線

圖四 E4512研究中克唑替尼的不良反應(yīng)以及停藥原因

另一方面，E4512研究中觀察組的中位DFS也高達(dá)75.1個月。過往研究顯示ALK陽性非小細(xì)胞肺癌5 年復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險從 IB 期疾病的 45% 到 III 期疾病的 76% 不等，在ALINA研究中，化療組的中位DFS為41.3個月。

從上述數(shù)據(jù)看ALINA研究的化療組中位DFS和歷史數(shù)據(jù)比較吻合，而E4512研究的觀察組的中位DFS則遠(yuǎn)超以往。原因在于E4512研究入組的絕大部分是完成手術(shù)，而且完成了輔助化療+/-放療后疾病沒有復(fù)發(fā)的患者，接受輔助化療的患者可以在術(shù)后9個月內(nèi)入組，而接受輔助放療的患者則可以手術(shù)后11個月內(nèi)入組，這樣的試驗設(shè)計等于篩選了那些輔助放化療期間或之后沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，屬于預(yù)后比較好的患者。

而ALINA研究則是手術(shù)后 4 至 12 周進(jìn)行篩選和隨機(jī)分組，就是說手術(shù)后最晚也就3個月開始入組治療，那些術(shù)后快速復(fù)發(fā)，預(yù)后不良的患者大部分并沒有被篩掉。

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總結(jié)

克唑替尼不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥高，使得克唑替尼輔助治療整體效果拉垮，而觀察組因為試驗設(shè)計入選的都是預(yù)后較好的天選之人，DFS數(shù)值強(qiáng)勢，這一拉一強(qiáng)，就造成了 E4512研究的陰性結(jié)果。但克唑替尼拉了，不代表阿來替尼也拉，ALINA研究的意義是阿來替尼為代表的新一代靶向藥，可以不需要化療參與輔助治療也能顯著降低復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險。

參考文獻(xiàn)

1、 International Association for the Study of Lung Cancer. Press Release. Crizotinib Fails to Improve Disease-Free Survival in Resected Early-Stage ALK+ NSCLC. September 7, 2025.

2、 Yi-Long Wu, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. Published April 10, 2024.N Engl J Med 2024;390:1265-1276

DOI: 10.1056/NEJMoa2310532

3、https://www.alecensa.com/hcp/adjuvant/efficacy/disease-free-survival.html

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