導(dǎo)讀

近期，浙江大學(xué)化學(xué)系丁寒鋒教授團隊基于生源啟發(fā)的末端D環(huán)構(gòu)建思路，采用氧化去芳構(gòu)化引發(fā)（ODI）的（5+2）環(huán)加成/1,2-酰基遷移策略，結(jié)合SmI?介導(dǎo)的頻哪醇偶聯(lián)/Grob裂解/脫氧串聯(lián)反應(yīng)，高效構(gòu)建了具有norneoelisabane型骨架的三環(huán)共同中間體?；谠摬呗?，團隊完成了包括elisapterosins A–F、aberrarone、elisabanolide及3-epi-elisabanolide等三大類九個天然產(chǎn)物的全合成。此外，研究還借助計算核磁技術(shù)，精準(zhǔn)預(yù)見了elisapterane類天然產(chǎn)物家族成員間化學(xué)結(jié)構(gòu)的罕見突變，成功完成了對elisapterosins A、D和F結(jié)構(gòu)的修正，該結(jié)果最終通過全合成獲得有力驗證。相關(guān)研究成果發(fā)表于《Journal of the American Chemical Society》。

本文工作概述。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

海洋是天然產(chǎn)物的豐富來源，蘊藏著眾多結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的化合物。這些結(jié)構(gòu)新穎的海洋天然分子長期以來吸引著合成化學(xué)領(lǐng)域的廣泛研究興趣。然而，由于天然來源有限、提取困難，加之其本身結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)鑒定常常面臨巨大挑戰(zhàn)。文獻中屢見不鮮的結(jié)構(gòu)誤判案例，也為有機化合物的結(jié)構(gòu)解析工作提供了深刻教訓(xùn)。對從事天然產(chǎn)物全合成的化學(xué)家來說，投入大量精力合成一個最終被證明是錯誤的分子結(jié)構(gòu)，無疑是令人十分挫敗的經(jīng)歷。

歷史上，曾多次出現(xiàn)通過“枚舉式”全合成系統(tǒng)驗證所有可能結(jié)構(gòu)以修正天然產(chǎn)物真實構(gòu)型的案例。客觀而言，這類方法通常耗費巨大且成功率較低。如今，隨著計算化學(xué)在有機化合物結(jié)構(gòu)鑒定中的應(yīng)用日益成熟，例如，借助計算化學(xué)方法可對有機分子的核磁共振譜這一指紋性信息實現(xiàn)可靠預(yù)測，該方法有望在合成前有效排除錯誤結(jié)構(gòu)。與傳統(tǒng)枚舉合成策略相比，這種計算輔助手段在時間與資源成本上具有明顯優(yōu)勢，并已在多個復(fù)雜天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修訂中取得良好效果（圖一）。

此外，并非所有結(jié)構(gòu)存疑的天然產(chǎn)物都適于采用枚舉式全合成進行修正。匯聚式合成策略依賴于可獨立制備并靈活組裝的結(jié)構(gòu)片段，為系統(tǒng)嘗試多種結(jié)構(gòu)變體提供了可能，但對于多環(huán)稠合類分子，實現(xiàn)有效的匯聚式切斷往往較為困難。相應(yīng)地，在線性合成路線中若依賴底物控制實現(xiàn)關(guān)鍵反應(yīng)，一旦目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變動，很可能導(dǎo)致原有合成設(shè)計完全失效，需從頭規(guī)劃。

圖一 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

Elisapterane 二萜是由 Rodríguez 等人自Pseudopterogorgia elisabethae (Bayer)中分離得到的一類多環(huán)天然產(chǎn)物（圖二）。目前，該家族已有六個成員陸續(xù)被分離和鑒定，分別為 elisapterosins A–F。初步研究發(fā)現(xiàn)，elisapterosin B 對結(jié)核分枝桿菌具有顯著抑制作用。該標(biāo)志性分子引起了多個國際合成團隊的關(guān)注，其全合成研究也推動了一系列精巧策略與方法的發(fā)展。值得注意的是，以往在該類分子的合成中，對于環(huán)系的構(gòu)建順序存在相近的設(shè)計邏輯，即普遍傾向于優(yōu)先構(gòu)筑氧化程度較高的D環(huán)。本研究團隊注意到elisapterane二萜在生源上與aberrarane及elisabane型二萜存在骨架連接方式的關(guān)聯(lián)，進而提出了一種推遲構(gòu)建D環(huán)的新策略，旨在通過基于neoelisabane型骨架的通用中間體，實現(xiàn)多個天然產(chǎn)物的發(fā)散式全合成。

圖二 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

基于這一合成思路與課題組的前期工作，研究團隊提出了基于ODI-(5+2) 環(huán)加成/1,2-?；w移及SmI2介導(dǎo)的頻哪醇偶聯(lián)/Grob裂解/去氧兩組串聯(lián)反應(yīng)的逆合成分析（圖三），靶向具有norneoelisabane型骨架的三環(huán)中間體（10）。

圖三 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

在對關(guān)鍵的SmI2介導(dǎo)的重排反應(yīng)的探究中，研究團隊基于對副產(chǎn)物生成的機理分析最終通過微調(diào)底物的方式成功克服了該串聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)化，隨后順利制備關(guān)鍵中間體（10）（圖四、圖五），在此基礎(chǔ)上直接完成了aberrarone、elisabanolide及3-epi-elisabanolide的發(fā)散性合成（圖六）。

圖四 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

圖五 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

圖六 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

隨后，課題組以四環(huán)中間體（37）為起點，進一步推進對elisapterane二萜的合成研究。期間，他們發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物elisapterosin F的原有結(jié)構(gòu)認定可能存在錯誤（圖七）。通過重新審視多個迄今尚未完成合成的、結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的elisapterane二萜（包括elisapterosins A、D、E和F）的原始測試數(shù)據(jù)，研究小組首先對分離文獻中關(guān)于C2/C3位立體化學(xué)的指定提出了質(zhì)疑。

圖七 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

研究團隊借助Sarotti小組發(fā)展的ANN-PRA與DP4+，以及中南大學(xué)王文宣團隊建立的STS等核磁計算與分析手段，最終確定elisapterosins A和D中C2位羥基構(gòu)型與分離文獻中原先所提出的結(jié)構(gòu)恰好相反（圖八）。值得注意的是，在elisapterosin E中，原始文獻所推斷的構(gòu)型正確無誤，其C2位羥基的立體化學(xué)與推測結(jié)構(gòu)極其相似的elisapterosin A截然相反。

圖八 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

棘手之處在于，核磁計算顯示elisapterosin F并非簡單的C2/C3差向異構(gòu)體（圖九）。事實上，分離文獻中提供的該分子二維圖譜中，清晰的NOE信號關(guān)聯(lián)也排除了這一可能性。研究團隊一度被這個表面自洽實則矛盾的難題困擾，最終通過細致比對天然與合成樣品之間碳譜數(shù)據(jù)的差異，并借助計算化學(xué)方法進行系統(tǒng)驗證，提出其真實結(jié)構(gòu)應(yīng)為過氧半縮酮（41）。

圖九 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

根據(jù)計算修正后的結(jié)構(gòu)，研究團隊首要任務(wù)是對elisapterosins B和C進行烯醇氧化條件的篩選，以期實現(xiàn)β-立體選擇性控制。幸運的是，他們發(fā)現(xiàn)苯亞硒酸酐可作為有效的氧化試劑，并由此完成了elisapterosins A和D的合成（圖十）。另一方面，借助于在研究過程中偶然發(fā)現(xiàn)的兩個由分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）介導(dǎo)的C17位羥基氧化途徑，團隊順利實現(xiàn)了elisapterosins E和F的全合成（圖十一）。至此，計算化學(xué)所預(yù)見的特殊結(jié)構(gòu)變異成功指引了合成路線的設(shè)計，并最終獲得實驗結(jié)果的充分支持。研究團隊也對通過類比和比較的方式推測有機化合物結(jié)構(gòu)的做法提出了警示，因其不可避免帶有研究者的主觀判斷。

圖十 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

圖十一 圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

該研究在丁寒鋒教授指導(dǎo)下完成；浙江大學(xué)化學(xué)系博士生劉春慧及碩士生龔涵為該論文共同第一作者，完成了主要的實驗工作；浙江大學(xué)化學(xué)系博士生夏啟東為論文的共同通訊作者，完成了天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修正等理論計算工作。本研究得到了國家自然科學(xué)基金的資助。謹以此研究致浙江大學(xué)化學(xué)系成立110周年。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c11010

丁寒鋒課題組主頁：

https://person.zju.edu.cn/ding

來源：浙江大學(xué)化學(xué)系