2025年10月2日，匈牙利科學院éva Mikics在Neuropsychopharmacology發(fā)表：Inflammatory mechanisms contribute to long-term cognitive deficits induced by perinatal asphyxia via interleukin-1，揭示了炎癥機制通過白細胞介素-1介導圍產(chǎn)期缺氧引起的長期認知缺陷。

圍產(chǎn)期缺氧仍是新生兒死亡和永久性神經(jīng)功能障礙的主要原因，即使是輕度病例也可能導致長期的神經(jīng)發(fā)育、認知、行為和精神障礙。然而，其導致腦損傷的機制尚不清楚，限制了在關鍵早期可塑期開發(fā)靶向治療。研究采用出生第7天大鼠的缺氧模型，結合行為、影像、激素和基因分析，發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期缺氧會引發(fā)急性炎癥反應，表現(xiàn)為小膠質細胞活化、腦血流和應激激素改變。僅雄性大鼠在成年后出現(xiàn)類似ADHD的焦慮、沖動和注意力問題且與前額葉抑制性突觸過多相關。缺氧還擾亂了GABA神經(jīng)信號，并導致長期表觀遺傳改變。在關鍵期使用IL-1RA（白細胞介素-1受體拮抗劑）可減輕炎癥、預防突觸異常和認知缺陷且其作用涉及激活新的調控機制，而非簡單修復損傷。結果表明，缺氧通過小膠質細胞引發(fā)的炎癥，導致持久的腦連接與行為異常，而早期抗炎治療有望阻斷這一過程，預防長期認知損害。

圖一 圍產(chǎn)期缺氧損傷對雄性動物的長期行為后果

為研究圍產(chǎn)期缺氧的長期功能后果，對大鼠在幼年期或成年期進行情緒、社交和認知功能的全面行為評估。

結果：

成年缺氧組動物表現(xiàn)出更高的焦慮水平，在高架十字迷宮中對開放臂的探索減少。社交情感功能也受到缺氧影響，表現(xiàn)為社交互動測試中社交嗅探行為減少。但在社交性測試中的社交指數(shù)以及居住者入侵測試中的領地攻擊性方面，兩組未見差異。

在自動化操作式行為系統(tǒng)中的功能測試顯示，缺氧組動物在幼年期和成年期均表現(xiàn)出顯著且特定的行為異常。在評估嚙齒類動物沖動行為的延遲折扣任務中，盡管兩組在訓練期間對大獎勵的偏好相似，但缺氧組動物表現(xiàn)出更強的運動沖動性。此外，成年期的五項選擇連續(xù)反應時間任務測試顯示，缺氧導致顯著的注意力缺陷。缺氧組動物在學習和注意力方面存在障礙，在需要更高注意力表現(xiàn)的訓練階段進展更慢。這種缺陷在需要任務理解的階段或要求更短刺激時長且遺漏更少的階段尤為明顯。這些注意力缺陷與沖動性增加的行為發(fā)現(xiàn)，提示缺氧動物出現(xiàn)了類似注意缺陷多動障礙的表型轉變，可能涉及內側前額葉皮層。為驗證缺氧對認知功能的影響，作者在成年大鼠中進行改良的Go/No-Go任務測試。結果顯示，缺氧組大鼠在需要抑制反應的No-Go階段表現(xiàn)明顯更差，提示其行為抑制能力受損。而兩組在Go任務中表現(xiàn)相似，說明基本學習能力不受影響。進一步測試表明，缺氧組大鼠在幼年和成年期均無明顯運動或協(xié)調障礙，工作記憶輕度受損，但空間學習和記憶能力顯著下降。值得注意的是，這些行為異常具有性別差異：雌性缺氧大鼠在焦慮、恐懼學習、社交行為和沖動控制等方面均無顯著改變。相比之下，雄性表現(xiàn)出更明顯的行為缺陷，因此后續(xù)研究聚焦于雄性，以便更清晰地探究其背后的分子機制。該模型能有效分離認知與運動影響，適用于研究缺氧導致的神經(jīng)精神后遺癥。

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圖二 圍產(chǎn)期缺氧損傷對雄性動物的急性期影響

為探究可能導致長期行為和組織學改變的潛在急性功能變化，作者對雄性動物在圍產(chǎn)期缺氧后的前24小時進行了全面表征，重點關注行為、應激激素水平、組織學及腦灌注的變化。

結果：

神經(jīng)發(fā)育反射測試未發(fā)現(xiàn)兩組在翻正反射、負地趨向性測試或超聲發(fā)聲方面存在差異，表明未出現(xiàn)早期明顯的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。缺氧后應激激素水平迅速出現(xiàn)紊亂。損傷后立即觀察到血液中促腎上腺皮質激素水平顯著升高，隨后在損傷后1小時皮質酮和醛固酮水平上升。值得注意的是，兩組動物的皮質酮水平均較低，反映了新生兒應激低反應期所特有的分泌能力下降特征。由于急性期出現(xiàn)的局部和全身性炎癥反應在多種缺氧缺血性腦損傷導致認知障礙的發(fā)展中起關鍵作用，因此在損傷后24小時對下丘腦區(qū)域常駐小膠質細胞進行了形態(tài)學分析。缺氧導致小膠質細胞發(fā)生急性形態(tài)學轉變，表現(xiàn)為分支數(shù)量顯著減少、分支復雜度（分支密度和分枝指數(shù)）顯著降低，以及胞體尺寸有增加趨勢。兩組間小膠質細胞密度無差異。為定量評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)在缺氧后24小時的灌注變化，通過單光子發(fā)射計算機斷層掃描結合99mTC-HMPAO示蹤劑和T1加權磁共振成像分別測量了雄性動物的局部腦血流量和全腦血容量。總體腦血容量未見差異。然而，單光子發(fā)射計算機斷層掃描顯示，缺氧組動物的前額葉皮層和丘腦區(qū)域相對灌注有增加趨勢，小腦區(qū)域的灌注則顯著增加。這些結果提示，在缺氧損傷急性期，存在區(qū)域性灌注的相對增加和輕微的循環(huán)功能紊亂。

圖三 IL-1RA治療可預防圍產(chǎn)期缺氧后的長期注意力缺陷

為了阻斷白細胞介素-1信號通路，作者在具有治療意義的時間窗內即圍產(chǎn)期缺氧后1小時和20小時給予內源性競爭性抑制劑IL-1RA。為評估IL-1RA對情緒和認知功能的長期影響，重點考評估了高架十字迷宮和五項選擇連續(xù)反應時間任務測試中的焦慮和注意力缺陷。

結果：

IL-1RA能夠預防成年缺氧雄性大鼠在五項選擇連續(xù)反應時間任務中出現(xiàn)的注意力缺陷。具體而言，IL-1RA治療使動物達到的訓練階段高于對照組水平，表明IL-1RA對圍產(chǎn)期缺氧引起的長期注意力和學習困難具有保護作用。在高架十字迷宮中，IL-1RA對缺氧大鼠的焦慮水平無明顯影響。但在急性期，圍產(chǎn)期缺氧導致前邊緣皮層和下丘腦小膠質細胞胞體增大、分支減少，提示炎癥激活；IL-1RA治療可減輕胞體增大，尤其在前邊緣皮層，但無法完全恢復分支復雜度。成年期分析發(fā)現(xiàn)，缺氧導致內側前額葉抑制性突觸（VGAT）增多，而早期使用IL-1RA可緩解下丘腦區(qū)域的突觸異常，但在前邊緣皮層無效。這表明，IL-1RA能在急性期調節(jié)小膠質細胞活化，并部分糾正長期的神經(jīng)環(huán)路失衡和行為缺陷，為圍產(chǎn)期缺氧引發(fā)的神經(jīng)功能障礙提供了一種有潛力的早期干預策略。。

總之，作者采用了一種具有臨床轉化意義的輕中度圍產(chǎn)期缺氧嚙齒類動物模型，該模型可用于研究后期出現(xiàn)的行為改變（尤其在雄性動物中）背后的細微神經(jīng)炎癥機制，這些改變與人類患者的表現(xiàn)高度相似。作者的研究結果凸顯了在雄性動物中，急性給予靶向抗炎治療對圍產(chǎn)期缺氧引起的組織學和行為后果所具有的短期和長期治療效果。這些發(fā)現(xiàn)表明，IL-1RA可能成為早期預防免疫介導認知缺陷的一種有前景的治療選擇，有助于優(yōu)化臨床環(huán)境中圍產(chǎn)期缺氧的治療策略。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02227-8

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