全球超過25億人受超重或肥胖困擾，行業(yè)仍需不斷尋找有效、安全且便捷的肥胖治療方案。目前的主流療法中，GLP-1受體激動劑雖然可以讓體重平均減輕15%~20%，但多為注射劑型，存儲、使用有所不便。僅有獲批的一款口服肽類藥物也需配合嚴格的飲食、飲水限制。

口服小分子GLP-1受體激動劑能夠打破這些局限。Orforglipron是一款口服非肽類小分子GLP-1受體激動劑，具有較高的口服生物利用度，服用期間無需限制食物或液體的攝入。

日前，orforglipron治療肥胖癥的3期臨床試驗ATTAIN-1結(jié)果登上《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（

NEJM

截圖來源： The New England journal of medicine

ATTAIN-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗，在9個國家的137個中心共納入3127名肥胖（BMI≥30）或超重（BMI 27~30）且伴有并發(fā)癥的非糖尿病患者?；颊甙?:3:3:4的比例隨機分配至每日一次口服orforglipron 6 mg、12 mg、36 mg或安慰劑，治療72周。所有患者均接受以均衡飲食和保持運動為主的生活方式干預(yù)指導(dǎo)。

72周時，orforglipron三個劑量組體重降幅顯著（采用“治療方案”評估，即無論是否中途停藥），6 mg組下降7.5%、12 mg組下降8.4%、36 mg組下降11.2%，均顯著優(yōu)于安慰劑組2.1%的降幅（所有P<0.001）。

72周時，orforglipron各劑量組實現(xiàn)減重至少5%、10%、15%和20%目標的患者比例均顯著高于安慰劑組。36 mg組中有54.6%的患者體重下降≥10%，36%患者體重下降≥15%，18.4%患者體重下降≥20%，遠高于安慰劑組（12.9%、5.9%、2.8%）。

▲Orforglipron各劑量組和安慰劑組實現(xiàn)不同體重降幅目標的患者比例（圖片來源：參考資料[1]）

171名患者接受了身體成分分析。Orforglipron組（所有劑量組合并）患者在第72周時總脂肪量、瘦體重和內(nèi)臟脂肪量的平均減少13.8%、4.5%和19.0%，而安慰劑組這組指標數(shù)值分別下降1.7%、增加0.3%和增加7.4%。Orforglipron組患者體重下降有73%來自脂肪減少，27%來自瘦體重，與其它GLP-1類藥物效果一致。

除了體重，orforglipron還顯著改善了多項心血管代謝指標，包括收縮壓（下降5.7 mm Hg vs 安慰劑組下降1.4 mm Hg）、非高密度脂蛋白膽固醇（下降6.7% vs 下降1.9%）、甘油三酯（下降14.8% vs 下降3.8%）等。在orforglipron組中，隨機分組時處于糖尿病前期的人群有74.6%至83.7%在第72周時血糖水平恢復(fù)正常，而安慰劑組這一比例為44.6%。

論文指出，體重減輕≥10%與有意義的心臟代謝益處相關(guān)，這一系列指標的改善也印證了這一點。

安全性方面，orforglipron不良事件的整體情況與對其他GLP-1受體激動劑的觀察結(jié)果一致。Orforglipron組的不良事件主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，如惡心、便秘、腹瀉等，多數(shù)為輕至中度，且多見于劑量遞增期。Orforglipron組3.8%至5.5%的患者和安慰劑組4.9%的患者報告了嚴重不良事件。因不良事件導(dǎo)致停藥的比例在orforglipron組為5.3%~10.3%，安慰劑組為2.7%。研究中未出現(xiàn)甲狀腺髓樣癌病例，肝安全性方面也未出現(xiàn)明顯信號，7例轉(zhuǎn)氨酶升高患者均有其他明確病因。

總體而言，orforglipron的3期臨床試驗驗證了其減重效果和安全性，作為一種每日一次的口服小分子GLP-1受體激動劑，orforglipron 72周治療可帶來顯著的體重下降幅度。隨著更多研究數(shù)據(jù)的積累，orforglipron有望成為肥胖綜合管理中的重要選擇。

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封面圖來源：123RF

參考資料

[1] Sean Wharton, et al., (2025). Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2511774

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