富含免疫調(diào)節(jié)分子成熟樹突狀細(xì)胞 (mregDC, Mature and migratory dendritic cells)是一類特殊的細(xì)胞類群。既往研究認(rèn)為，高密度mregDC與黑色素瘤高生存率密切相關(guān)，但與其他 DC 亞群相比，這種狀態(tài)的表觀遺傳特征及其與 T 細(xì)胞互作的特征仍不清晰。

2025年9月，Nature Communications 雜志發(fā)表題為Mature and migratory dendritic cells promote immune infiltration and response to anti-PD-1 checkpoint blockade in metastatic melanoma的研究成果。研究人員分析來自36個(gè)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤樣本的單細(xì)胞RNA-seq數(shù)據(jù)，定義14種細(xì)胞類型、55 種亞型，重點(diǎn)探究免疫檢查點(diǎn)抑制劑不持久的原因。

為了分析TME 內(nèi)亞型豐度動(dòng)態(tài)的變化，作者計(jì)算了細(xì)胞亞型與其各自細(xì)胞類型相比的相對(duì)比例。然后，在樣本之間的這些相對(duì)比例之間進(jìn)行相關(guān)分析，通過無監(jiān)督分層聚類識(shí)別了六個(gè)不同的模塊。在模塊1 中，mregDC 亞型顯示出與 CD8 Tn、CD8 HNRNPH1 + Teff、CD4 Tn、CD4 CD69 + T 細(xì)胞和幼稚 B 細(xì)胞的強(qiáng)關(guān)聯(lián)。模塊 2 以 CD8 FTL+ Tex 細(xì)胞、CD4 Treg 細(xì)胞、血漿 B 細(xì)胞和兩個(gè)腫瘤元程序（MYC 和未折疊蛋白反應(yīng)）之間的相關(guān)性為特色。這些關(guān)聯(lián)表明免疫功能受到抑制。模塊 3 包括 cDC1 和 M2 巨噬細(xì)胞等細(xì)胞。在模塊 4 中，CD8 GZMK+細(xì)胞，CD4 Tm 細(xì)胞，與細(xì)胞周期相關(guān)的腫瘤元程序以及經(jīng)典和非經(jīng)典單核細(xì)胞之間出現(xiàn)了相關(guān)性。這些細(xì)胞亞型指向效應(yīng) T 細(xì)胞功能。模塊 5 包括一個(gè)耗盡的 T 細(xì)胞亞型 CD8 Texme 和兩種髓系細(xì)胞亞型 cDC2 和 TAM，顯示出免疫耗竭特征。最后，模塊 6 由參與抗原呈遞和應(yīng)激反應(yīng)的細(xì)胞組成，包括與干擾素/ MHC-II 和應(yīng)激（體外）相關(guān)的腫瘤元程序，以及 M1 巨噬細(xì)胞。

在確定細(xì)胞亞型及其豐度與治療反應(yīng)的關(guān)系時(shí)，當(dāng)分析單用ICI（組合或抗 PD1）處理的樣本時(shí)，無反應(yīng)者中檢測(cè)到更多的呼吸腫瘤元程序和M2 巨噬細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞；反應(yīng)者中檢測(cè)到更多的經(jīng)典單核細(xì)胞和 mregDC。cDC1 和 cDC2 都與所有樣本或樣本子集的治療反應(yīng)無關(guān)。而且，mregDC 在其他療法的樣品中沒有顯示出不同的豐度，表明成熟和調(diào)節(jié)表型的 cDC相對(duì)比例可能會(huì)影響腫瘤對(duì) ICI 的反應(yīng)。

mregDC 表現(xiàn)出 LAMP3、FSCN1、CCL19 和 CCR7 表達(dá)升高。差異表達(dá)分析揭示，與cDC1 相比，mregDC上調(diào)基因富集在參與細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)、T 細(xì)胞共刺激和共抑制的通路。與 cDC2 相比，mregDC 上調(diào)的途徑主要與病毒感染的 T 細(xì)胞活化等有關(guān)，而下調(diào)的途徑包括對(duì)細(xì)菌的免疫反應(yīng)。軌跡分析表明，cDC1 和 cDC2 都具有轉(zhuǎn)變?yōu)閙regDC 的潛力，這與使用小鼠 cDC 的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果一致。細(xì)胞間通訊分析發(fā)現(xiàn)，mregDCs 在腫瘤微環(huán)境中的免疫刺激和調(diào)節(jié)作用，及其從 T 細(xì)胞和其他髓系細(xì)胞接收到的存活和激活信號(hào)。

DC表觀基因組景觀

該文章信息量巨大（圍繞熱點(diǎn)：DC、ICI、腫瘤轉(zhuǎn)移、患者異質(zhì)性），寥寥幾語表達(dá)不清作者對(duì)于DC的描述，請(qǐng)果友閱讀英文原文。文章圍繞多種測(cè)序展開，也是給大家提供研究思路，作為參考書的一篇文章（移步補(bǔ)充圖看看呢）！