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對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者，無(wú)論是否有心衰加重，均可從維立西呱治療中獲益，凸顯了維立西呱在 HFrEF 全程管理中的不可或缺的地位。

我國(guó)當(dāng)前面臨的心衰防控形勢(shì)嚴(yán)峻。數(shù)據(jù)顯示，2017年我國(guó)心衰標(biāo)準(zhǔn)化患病率為1.1%，據(jù)此估算，25歲以上心衰患者人數(shù)高達(dá)1210萬(wàn)，發(fā)病率為275/10萬(wàn)人年，每年新發(fā)心衰約300萬(wàn)例[1]，優(yōu)化心衰管理方案至關(guān)重要。

在此背景下，對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者，特別是那些近期病情未加重且已充分接受指南指導(dǎo)的藥物治療（GDMT）的“穩(wěn)定”患者，臨床治療是否真的已達(dá)到理想治療目標(biāo)？2025年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)最新公布的VICTOR研究[2]促使我們重新審視這一臨床“舒適區(qū)”。為此，“醫(yī)學(xué)界”特邀醫(yī)院香港大學(xué)深圳醫(yī)院劉銘雅教授深入解讀VICTOR研究對(duì)心衰管理的深遠(yuǎn)影響。

迎難而上：VICTOR研究的高標(biāo)準(zhǔn)臨床挑戰(zhàn)

劉銘雅教授指出，維立西呱作為一種可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑，早在VICTORIA研究[3]中就已證實(shí)，對(duì)于近期（6個(gè)月內(nèi)）發(fā)生心衰加重的HFrEF患者，能顯著降低心衰再住院與死亡的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于那些從未因心衰住院，或心衰住院史已超過(guò)6個(gè)月的相對(duì)穩(wěn)定期患者，其療效與安全性此前尚缺乏循證依據(jù)。VICTOR研究正是在這一背景下啟動(dòng)，填補(bǔ)了該領(lǐng)域的重要循證空白。

但VICTOR研究在設(shè)計(jì)上極具挑戰(zhàn)性：一方面是入組人群“非常穩(wěn)定”。該研究排除了近期發(fā)生心衰加重的患者，這在心衰相關(guān)臨床研究中較為罕見(jiàn)，通常這類(lèi)研究會(huì)將近期心力衰竭住院作為篩選標(biāo)準(zhǔn)。另外，所有入組患者均無(wú)近期（6個(gè)月內(nèi)）心衰住院或（3個(gè)月內(nèi)）靜脈利尿劑使用史。近五分之四的患者存在NYHA Ⅱ級(jí)癥狀，出院超過(guò)1年和無(wú)心衰住院史的患者合計(jì)占比86%，為同期心衰里程碑研究中的最高比例（DAPA-HF研究73%[4]，PARADIGM-HF研究59%[5]）。

另一方面，患者的背景治療也“高度優(yōu)化”，與既往心衰研究相比，VICTOR研究中患者對(duì)最新指南推薦療法的使用率最高，包括醛固酮受體拮抗劑（56.0%）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i，59.1%）以及ICD治療（31%）和心臟再同步化治療（14.8%）。在如此優(yōu)化的治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步尋求顯著獲益，難度可想而知。然而，正是在這一困難設(shè)定下，維立西呱接受了檢驗(yàn)。

優(yōu)化心衰管理，維立西呱為穩(wěn)定期患者帶來(lái)生存突破

VICTOR研究結(jié)果顯示，在心衰穩(wěn)定期患者中，維立西呱可有效降低心血管死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 17%（HR 0.83；95%CI 0.71-0.97；P=0.020*）、全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)16%（HR 0.84; 95%CI 0.74-0.97；P=0.015*）、心源性猝死相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)25%（HR 0.75；95%CI 0.56-0.99；P=0.042*）、心衰相關(guān)死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)29%（HR 0.71；95%CI 0.54-0.94；P=0.016*）。
*名義P值

圖1 VICTOR部分研究結(jié)果 [2]

在這樣的背景下，維立西呱仍表現(xiàn)出明確的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降結(jié)果，提示其通過(guò)獨(dú)立于“四聯(lián)治療”通路的作用機(jī)制帶來(lái)了增量獲益。具體而言，心衰病理生理機(jī)制復(fù)雜，涉及多因素、多靶點(diǎn)、多重致病機(jī)制，包括神經(jīng)-內(nèi)分泌機(jī)制激活、代謝-炎癥機(jī)制紊亂以及細(xì)胞-信號(hào)機(jī)制障礙等。研究發(fā)現(xiàn)已接受針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌+代謝通路“四聯(lián)治療”的患者仍面臨心衰加重和死亡的殘余風(fēng)險(xiǎn)[5]。劉銘雅教授表示，維立西呱可以通過(guò)雙重刺激sGC產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP），修復(fù)受損的一氧化氮（NO）-sGC-cGMP信號(hào)通路，改善心肌的能量代謝，發(fā)揮抗纖維化作用[6]，彌補(bǔ)了四聯(lián)治療的不足。

尤其值得注意的是，猝死是“穩(wěn)定”HFrEF患者最主要的死亡原因，也是臨床中最難以預(yù)測(cè)的結(jié)局。2024年4月發(fā)表于Lancet Glob Health的一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)心衰住院患者出院后死亡率的前瞻性隊(duì)列研究指出，每100名心衰患者在出院后1年內(nèi)約有13.7人死亡[7]。MERIT-HF研究數(shù)據(jù)顯示，NYHAⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)患者中，心源性猝死分別占死亡原因的64%和59%，而心衰相關(guān)死亡僅占12%和26%；與之相反，NYHA Ⅳ級(jí)患者中猝死比例僅占33%，心衰相關(guān)死亡則占56%[8]。這意味著，越是“穩(wěn)定”的患者，猝死風(fēng)險(xiǎn)占比越高，應(yīng)盡早干預(yù)。

VICTOR研究證明維立西呱能夠降低心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)25%[2]，使其成為心衰藥物治療中第三個(gè)被證實(shí)可顯著降低猝死風(fēng)險(xiǎn)的藥物。早期應(yīng)用不僅有助于改善心功能與生活質(zhì)量，更關(guān)鍵的是能夠降低全因死亡與猝死風(fēng)險(xiǎn)，為那些看似穩(wěn)定卻“身處險(xiǎn)境”的患者提供了關(guān)鍵性保護(hù)。尤其是在國(guó)內(nèi)ICD治療相對(duì)不足的背景下，能降低猝死風(fēng)險(xiǎn)的藥物治療顯得更為重要。

VICTOR研究也為臨床醫(yī)生制定心衰患者用藥策略提供了重要的參考依據(jù)。維立西呱可降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，但并未降低該研究中因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此，合理的解釋可能是，入選的主要是NYHA II級(jí)的心衰患者，是再住院風(fēng)險(xiǎn)較低的人群，而在總體風(fēng)險(xiǎn)較低的人群中，GDMT[如血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）和SGLT2i]使用率達(dá)到了前所未有的高水平，使得進(jìn)一步降低住院風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)計(jì)空間極為有限。

尤其值得關(guān)注的是，VICTOR研究更深層的意義在于揭示“穩(wěn)定”并不等同于“無(wú)風(fēng)險(xiǎn)”，維立西呱可降低死亡率，直接延長(zhǎng)患者生命，與“四聯(lián)療法”組成“五朵金花”方案有助于推動(dòng)維立西呱在更廣泛的HFrEF人群中應(yīng)用、優(yōu)化現(xiàn)有的心衰管理策略。劉銘雅教授表示，維立西呱與現(xiàn)有心衰藥物聯(lián)合使用時(shí)，能形成機(jī)制互補(bǔ)，實(shí)現(xiàn)多通路聯(lián)合治療，顯著改善患者預(yù)后；同時(shí)，維立西呱安全性和耐受性良好，對(duì)血壓影響小，不影響血鉀和腎功能，可在血壓空間有限的患者優(yōu)先使用，在改善心功能的同時(shí)還能優(yōu)化心衰治療方案。

總結(jié)

VICTOR研究揭示了當(dāng)前HFrEF治療領(lǐng)域未被滿(mǎn)足的需求，即心衰穩(wěn)定患者的殘余死亡風(fēng)險(xiǎn)。維立西呱憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制和VICTOR研究證實(shí)的生存獲益，特別是對(duì)猝死的顯著預(yù)防作用，有力地證明了其作為HFrEF治療中第“五大支柱”的地位、夯實(shí)了心衰治療“五朵金花”時(shí)代的基石。劉銘雅教授強(qiáng)調(diào)，臨床不應(yīng)將維立西呱視為“最后的救命稻草”，而應(yīng)盡早使用這一新型藥物，以期更早改善心功能、生活質(zhì)量，并降低猝死和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

劉銘雅

• 香港大學(xué)深圳醫(yī)院心內(nèi)科顧問(wèn)醫(yī)生
  

• 主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士
  

• 香港大學(xué)榮譽(yù)副教授
  

• 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)心電與心功能分會(huì)委員
  

• 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)心血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會(huì)委員
  

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)心衰與代謝委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 廣東省健康科普促進(jìn)會(huì)心血管防治分會(huì)副主任委員
  

• 廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會(huì)心肌病與心血管罕見(jiàn)病管理分會(huì)副主任委員
  

• 廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會(huì)心血管病管理分會(huì)常務(wù)委員
  

• 深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭委員會(huì)副主任委員
  

• 深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)心臟重癥委員會(huì)副主任委員
  

• 深圳市心衰中心聯(lián)盟副主任委員
  

• 中國(guó)心臟聯(lián)盟心衰中心總部核查專(zhuān)家
  

• 中國(guó)心衰聯(lián)盟委員

參考文獻(xiàn)：

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[8] Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group[J]. Jama, 2000, 283(10):1295–302.

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