編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2025 年諾貝爾獎將于 10 月 6 日揭曉，率先揭曉的是諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

今天，我們回顧一下 2024 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

2024 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，授予了Victor Ambros（麻省大學醫(yī)學院）和Gary Ruvkun（哈佛大學醫(yī)學院/麻省總醫(yī)院），表彰他們發(fā)現(xiàn)microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用，從而揭示了基因活性如何被調(diào)控的基因原理。

Victor Ambros，1953 年出生于美國新罕布什爾州漢諾威，他于 1979 年在麻省理工學院獲得博士學位，并在那里進行了博士后研究（1979-1985 年）。1985 年，他在哈佛大學建立了自己的實驗室。1992-2007 年，他加入了達特茅斯醫(yī)學院，此后在麻省大學醫(yī)學院工作至今。

Gary Ruvkun，1952 年出生于美國加州伯克利，他于 1982 年在哈佛大學獲得博士學位。1982-1985 年，他在麻省理工學院進行博士后研究。1985 年，他在哈佛大學醫(yī)學院/麻省總醫(yī)院建立了自己的實驗室，并一直工作至今。

Victor Ambros和Gary Ruvkun

我們?nèi)旧w中儲存的信息可以被比作是我們身體中所有細胞的操作手冊。每個細胞都含有相同的染色體，因此每個細胞都含有完全相同的一組基因和完全相同的一組指令。然而，不同的細胞類型（例如肌肉細胞和神經(jīng)細胞），具有非常明顯的差異。

那么，這些差異是如何產(chǎn)生的呢？

答案在于基因調(diào)控（gene regulation），它使得每個細胞只選擇與自身相關(guān)的指令。這能確保每種細胞類型中只有正確的一組基因處于活躍狀態(tài)。

Victor Ambros和Gary Ruvkun對不同類型的細胞如何發(fā)育感興趣。他們發(fā)現(xiàn)了一類之前未知的RNA類型——microRNA（簡稱miRNA），這種內(nèi)源性的 RNA 分子在基因調(diào)控中扮演著至關(guān)重要的角色。

他們的這一開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，這一原理對于包括人類在內(nèi)的多細胞生物來說至關(guān)重要。

目前已知，人類基因組編碼了超過 1000 種 microRNA。他們二人的發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的一個全新維度。microRNA 已被證明在生物體的發(fā)育和功能方面具有根本性的重要作用。

必要的調(diào)控

2024 年的諾貝爾獎聚焦于發(fā)現(xiàn)細胞中用于調(diào)控基因活性的重要調(diào)節(jié)機制。遺傳信息通過一個被稱為轉(zhuǎn)錄的過程，從 DNA 流向 mRNA，然后進入細胞機器，用于蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。在那里，mRNA 被翻譯為蛋白質(zhì)，在這一過程中，儲存在 DNA 中的遺傳指令最終生成了蛋白質(zhì)。自 20 世紀中期以來，一些最基本的科學發(fā)現(xiàn)解釋了這一過程的工作原理。

我們身體中的器官和組織由多種不同的細胞類型組成，它們的 DNA 中都儲存著相同的遺傳信息。然而，這些不同的細胞會表達出獨特的蛋白質(zhì)組合。

這是如何實現(xiàn)的呢？

答案在于精確調(diào)控基因活性，使得每個特定細胞類型中只有正確的一組基因處于活躍狀態(tài)。例如，這使得肌肉細胞、腸道細胞和不同類型的神經(jīng)細胞能夠執(zhí)行其專門的功能。此外，基因活性必須不斷進行微調(diào)，以使細胞功能適應我們體內(nèi)和環(huán)境不斷變化的條件。如果基因調(diào)控出現(xiàn)異常，可能會導致癌癥、糖尿病或自身免疫疾病等嚴重疾病。因此，了解基因活性的調(diào)控機制多年來一直是一個重要目標。

遺傳信息從DNA到mRNA再到蛋白質(zhì)的流動。相同的遺傳信息儲存在我們體內(nèi)所有細胞的DNA中。這需要對基因活性進行精確的調(diào)節(jié)，以便在每種特定的細胞類型中，只有正確的一組基因是活躍的

20 世紀 60 年代的研究表明，一種被稱為轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì)能夠與 DNA 上的特定區(qū)域結(jié)合，并通過決定哪種 mRNA 會被產(chǎn)生來控制基因信息的流動。從那時起，科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種轉(zhuǎn)錄因子，人們長期以來一直認為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)得到解決。

然而，在 1993 年，Victor Ambros和Gary Ruvkun出人意料地發(fā)現(xiàn)了一種新的基因調(diào)控水平，這一發(fā)現(xiàn)后來被證明具有極高的生物學意義，并在進化過程中得到了很好的保留。

小小線蟲、重大突破

上世紀 80 年代末，Victor Ambros和Gary Ruvkun在Robert Horvitz教授實驗室做博士后，Robert Horvitz 教授因發(fā)現(xiàn)細胞程序性死亡的遺傳調(diào)控機理而獲得 2002 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

在實驗室中，他們二人的研究對象是一種不起眼的 1 毫米長的蠕蟲——秀麗隱桿線蟲。盡管秀麗隱桿線蟲體型較小，但它擁有許多特殊的細胞類型，例如神經(jīng)細胞和肌肉細胞，這些細胞也存在于更大、更復雜的動物中，這使得秀麗隱桿線蟲成為研究多細胞生物組織如何發(fā)育和成熟的有用模型。

他們二人對控制不同基因程序激活時機的基因感興趣，這些基因確保各種類型的細胞在正確的時間發(fā)育。他們研究了兩種突變型線蟲——lin-4 和 lin-14，它們在發(fā)育過程中顯示出基因程序激活時機的缺陷。他們想要鑒定這些突變基因并了解它們的功能。Victor Ambros之前的研究表明，lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負調(diào)控因子。然而，lin-14 活性是如何被阻斷的尚不清楚，他們決定著手解決這一謎團。

在完成博士后研究后，Victor Ambros在哈佛大學建立了自己的實驗室，繼續(xù)分析 lin-4 突變體，并做出了一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：lin-4 基因不編碼蛋白質(zhì)，而是編碼一種很短的 RNA，這種來自 lin-4 基因的小 RNA 負責抑制 lin-14 基因。

那么，這是如何實現(xiàn)的呢？

就在同一時間，Gary Ruvkun在他位于哈佛大學醫(yī)學院/麻省總醫(yī)院新成立的實驗室里研究了 lin-14 基因的調(diào)控。與當時已知的基因調(diào)控功能不同，他發(fā)現(xiàn) lin-4 對 lin-14 的抑制并不是抑制 lin-14 產(chǎn)生 mRNA，這種調(diào)控作用似乎發(fā)生在基因表達過程的后期階段，通過抑制蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，他還發(fā)現(xiàn)，lin-14 mRNA 中有一個片段是 lin-4 發(fā)揮抑制作用所必需的。

他們二人比較了各自的發(fā)現(xiàn)，然后得出了一個突破性發(fā)現(xiàn)——短的 lin-4 序列與 lin-14 mRNA 關(guān)鍵片段的互補序列相匹配。他們通過進一步實驗證實，lin-4 microRNA 通過與 lin-14 mRNA 中的互補序列結(jié)合來關(guān)閉 lin-14，從而阻斷 lin-14 蛋白的產(chǎn)生。

A：秀麗隱桿線蟲是理解不同細胞類型如何發(fā)育的常用模式生物；B：Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 研究了lin-4和lin-14突變體，Victor Ambros 發(fā)現(xiàn)lin-4似乎是lin-14的負調(diào)控因子；C：Victor Ambros發(fā)現(xiàn)lin-4基因編碼一種microRNA而不編碼蛋白質(zhì)，Gary Ruvkun克隆了lin-14基因，他們二人發(fā)現(xiàn)lin-4 microRNA序列與lin-14 mRNA中的互補序列相匹配

至此，他們發(fā)現(xiàn)了一種全新的基因調(diào)控機制，一種由之前未知的 RNA（microRNA）介導的基因調(diào)控機制。

他們于 1993 年各自在Cell期刊發(fā)表論文，報道了上述發(fā)現(xiàn)。

然而，這兩篇論文發(fā)表后，卻幾乎遭遇了科學界“震耳欲聾的沉默”。因為，雖然研究結(jié)果很有趣，但這種不尋常的基因調(diào)控機制被學界認為是秀麗隱桿線蟲特有的，可能跟人類或其他復雜動物無關(guān)。

直到 7 年后，局面發(fā)生了改變，Gary Ruvkun發(fā)現(xiàn)了第二個 microRNA——let-7，與 lin-4 不同的是，let-7 基因是高度保守的，并且存在于整個動物界。這篇論文引起了學界極大的興趣，在接下來的幾年中，數(shù)百種不同的 microRNA 被陸續(xù)鑒定出來。

Gary Ruvkun克隆了let-7基因，這是第二個編碼microRNA的基因，該基因在進化中是保守的，microRNA調(diào)控在多細胞生物中普遍存在

如今，我們已知人類有超過 1000 個基因表達不同的 microRNA，而 microRNA 對基因的調(diào)控在多細胞生物中普遍存在。

除了發(fā)現(xiàn)新的 microRNA 之外，其他研究人員陸續(xù)闡明了 microRNA 如何產(chǎn)生并遞送到調(diào)控 mRNA 中的互補靶序列的機制。microRNA 與 mRNA 中互補靶序列的結(jié)合導致蛋白質(zhì)合成抑制或 mRNA 的降解。有趣的是，一個 microRNA 可以調(diào)控許多不同基因的表達，一個基因也可以被多個 microRNA 所調(diào)控，從而協(xié)調(diào)和微調(diào)整個基因網(wǎng)絡。

微小RNA，卻有著深遠的生理意義

Victor Ambros和Gary Ruvkun率先揭示的 microRNA 的基因調(diào)控作用已經(jīng)存在了數(shù)億年。這種調(diào)控機制使得越來越復雜的生物得以進化。從遺傳學研究中我們知道，沒有 microRNA，細胞和組織就不能正常發(fā)育。microRNA 的異常調(diào)控可導致癌癥，此外，編碼 microRNA 的基因突變，還會導致先天性聽力損失、眼睛以及骨骼疾病等情況。microRNA 的產(chǎn)生所需的一種酶（Dicer1）發(fā)生突變會導致 DICER1 綜合征，這是一種罕見但嚴重的綜合征，與各種器官和組織的癌癥相關(guān)。

microRNA的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)出乎意料，揭示了基因調(diào)控的一個新維度

核心論文

諾貝爾獎官網(wǎng)列舉了兩位獲獎者的 3 篇核心論文，前兩篇于 1993 年發(fā)表于Cell期刊，這兩篇論文發(fā)現(xiàn)了第一個 microRNA——lin4，并揭示了其基因調(diào)控機制；第三篇論文發(fā)表于Nature期刊，這篇論文發(fā)現(xiàn)了第二個 microRNA——let7，證實了 microRNA 不止存在于線蟲中，而是在動物界普遍存在。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/0092-8674(93)90529-Y

https://www.cell.com/cell/fulltext/0092-8674(93)90530-4

https://www.nature.com/articles/35002607