撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

裸鼴鼠（

Heterocephalus glaber

一直以來，裸鼴鼠因為其長壽和抵抗衰老相關(guān)疾病（包括癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病）的強大能力而備受科學(xué)界關(guān)注。盡管人們認(rèn)為其超長壽命是由影響多種生物過程的多種適應(yīng)性變化共同作用的結(jié)果，但保護(hù)裸鼴鼠免受基因組不穩(wěn)定（衰老的主要標(biāo)志）影響的分子機制，目前仍不清楚。

2025 年 10 月 9 日，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院/附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院毛志勇教授、蔣穎副教授作為共同通訊作者（陳御、陳芷茜為共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表題為：A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging 的研究論文【1】。

該研究首次揭示了裸鼴鼠的cGAS蛋白上 4 個特定的氨基酸突變，導(dǎo)致 cGAS 這一人類細(xì)胞中的 DNA 修復(fù)抑制因子轉(zhuǎn)化為修復(fù)增強因子，從而發(fā)揮增強 DNA 修復(fù)、對抗細(xì)胞和組織衰老、延長壽命和健康壽命的作用。

這項研究證實了調(diào)控 cGAS 可作為一種延長壽命的新策略，未來或可通過小分子藥物或基因編輯等方式來模擬裸鼴鼠 cGAS 的特有突變，以幫助人類延緩衰老、延長健康壽命。

DNA 修復(fù)是維持基因組穩(wěn)定的關(guān)鍵機制。早在 2018 年，同濟(jì)大學(xué)戈寶學(xué)、毛志勇合作團(tuán)隊在Nature期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)在人類細(xì)胞中，DNA 傳感器cGAS通過抑制同源重組（HR）途徑參與調(diào)控 DNA 雙鏈斷裂的修復(fù)，從而促進(jìn)基因組不穩(wěn)定。盡管 DNA 修復(fù)蛋白功能的增強有助于長壽的進(jìn)化，但進(jìn)化是否選擇減弱諸如 cGAS 這樣的負(fù)調(diào)控因子，仍不得而知。

裸鼴鼠

在這項發(fā)表于Science期刊的最新研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，與人類及小鼠的 cGAS 相比，裸鼴鼠的 cGAS增強了同源重組修復(fù)的效率。這種功能逆轉(zhuǎn)是由 cGAS 蛋白 C 端結(jié)構(gòu)域內(nèi)的4 個特定氨基酸殘基的替換（S463、E511、Y527、T530）所介導(dǎo)的。突變裸鼴鼠 cGAS 的這 4 個位點，會導(dǎo)致其喪失促進(jìn)修復(fù)的能力，而將這 4 個位點引入人類 cGAS，可消除其對同樣重組的抑制。

從機制上來說，cGAS 上的這種氨基酸的改變，使裸鼴鼠的 cGAS 能夠通過調(diào)控其泛素化狀態(tài)，延長其在 DNA 損傷后的染色質(zhì)上的保留時間，從而改變其與分離酶 P97 的相互作用。裸鼴鼠 cGAS 在染色質(zhì)上的延長存在促進(jìn)了經(jīng)典同源重組因子 RAD50 與主要與范可尼貧血途徑相關(guān)的 FANCI 之間的復(fù)合物形成。研究團(tuán)隊進(jìn)一步證明，F(xiàn)ANCI 促進(jìn)了 RAD50 在染色質(zhì)上的募集，從而增強了同源重組修復(fù)。因此，裸鼴鼠的 cGAS 減輕了應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老，緩解了器官退化，并延長了果蠅的壽命。關(guān)鍵的是，恢復(fù)這 4 個氨基酸改變則消除了這些保護(hù)作用。

此外，研究團(tuán)隊使用腺相關(guān)病毒（AAV） 將裸鼴鼠 cGAS 遞送至老年小鼠體內(nèi)，可減輕其虛弱癥狀，減緩毛發(fā)變白，降低循環(huán)免疫球蛋白 G（IgG）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的水平，并減少多個組織中的細(xì)胞衰老標(biāo)志物，降低系統(tǒng)炎癥，延長健康壽命。這些結(jié)果表明，裸鼴鼠的 cGAS 有助于緩解個體的衰老、延長健康壽命。

總的來說，該研究通過比較分子生物學(xué)分析，揭示了在最長壽的嚙齒動物裸鼴鼠的體內(nèi)，cGAS 在同源重組修復(fù)中的負(fù)調(diào)控功能被逆轉(zhuǎn)，這是由于 cGAS 蛋白上的 4 個特定氨基酸的突變，這種改變賦予了裸鼴鼠 cGAS 更強的穩(wěn)定基因組的能力，能夠?qū)辜?xì)胞衰老和器官老化，從而延長壽命和健康壽命。

2023 年 8 月 23 日，美國羅切斯特大學(xué)Vera Gorbunova和Andrei Seluanov團(tuán)隊 （張智輝為第一作者） 在Nature期刊發(fā)表了題為： Increased hyaluronan by naked mole-rat HAS2 improves healthspan in mice 的研究論文【2】。

該研究將裸鼴鼠透明質(zhì)酸合成酶 2 基因（

nmrHAS2

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5056

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06463-0