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多共病偏頭痛患者獲新生，CGRP靶向藥物成關(guān)鍵助力！

引言：

偏頭痛是一種常見且具有高致殘性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]，常與心腦血管病、精神性疾病、睡眠障礙性疾病等疾病共存，這些共病會(huì)疊加影響患者的健康狀況與生活質(zhì)量。因此，偏頭痛的治療不能僅局限于頭痛癥狀緩解，還需從多維度識(shí)別并管理疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，同步積極干預(yù)共病。

本文介紹一例40歲女性偏頭痛患者的診療經(jīng)過。該患者反復(fù)頭痛20余年，近5年發(fā)作頻率增加，同時(shí)合并焦慮抑郁狀態(tài)、睡眠障礙及高膽固醇血癥。臨床采用瑞美吉泮聯(lián)合抗抑郁藥、降脂藥治療，并輔以生活方式干預(yù)，最終使患者頭痛嚴(yán)重度、發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間顯著改善。旨在通過分享該病例的診療經(jīng)驗(yàn)，為臨床處理類似偏頭痛共病病例提供參考。

病例介紹

• 現(xiàn)病史

患者為40歲女性，主訴“反復(fù)間斷頭痛20余年”入院。青春期后無誘因出現(xiàn)偏頭痛，呈陣發(fā)性搏動(dòng)性痛，以左顳側(cè)為主，持續(xù)約24h，伴惡心、嘔吐、畏光、畏聲，睡眠后可緩解，體力或?qū)W習(xí)后加重，間歇期無癥狀，發(fā)作前無視覺先兆。

近5年因壓力大、焦慮明顯，入睡困難，易夜醒或早醒。頭痛發(fā)作頻率增至每月2~3次，持續(xù)1～2天，視覺模擬評(píng)分（VAS）8分，發(fā)作時(shí)間與月經(jīng)無關(guān)。外院行多次頭顱MR、1次PET檢查，均未見異常。曾口服“多種止痛藥”，最大量一日4片；部分有效，總體療效較差。

• 家族史：母親有“頭痛”病史。

• 檢查結(jié)果：神經(jīng)系統(tǒng)查體正常，MR及PET結(jié)果無異常。

• 診斷：無先兆發(fā)作性偏頭痛、焦慮抑郁狀態(tài)、睡眠障礙、高膽固醇血癥。

• 治療方案與效果

表1 患者治療經(jīng)過

表2 患者治療效果

病例討論

識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)因素，關(guān)注藥物的心腦血管安全性

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛，不僅與焦慮抑郁、睡眠障礙等存在共病關(guān)系，還可能增加罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。研究表明，偏頭痛是卒中最重要的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，顯著增加缺血性卒中和出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)[3-5]，且偏頭痛患者發(fā)生卒中的臨床結(jié)局相對(duì)更差、進(jìn)展更快、更難挽救[6,7]。在偏頭痛患者中，吸煙、年輕女性（＜45歲）、口服避孕藥、病程超過12年、初次發(fā)作即為伴先兆偏頭痛的患者，腦血管病風(fēng)險(xiǎn)更高[8-12]；同時(shí)偏頭痛發(fā)作頻率越高（一年內(nèi)發(fā)作>12次），腦血管病風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加[13]。此外，若偏頭痛患者同時(shí)合并高血壓、血脂異常、頸動(dòng)脈斑塊等腦血管病風(fēng)險(xiǎn)因素，其腦血管病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步疊加升高。

結(jié)合上述偏頭痛相關(guān)腦血管病風(fēng)險(xiǎn)特征來看，本例40歲女性患者具有明顯的高危屬性：一方面，其偏頭痛病程已達(dá)20余年，且近5年發(fā)作頻率增加（每月2~3次），具備“年輕女性、病程長、發(fā)作頻率高”的腦血管病高風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)；另一方面，該患者還合并有高脂血癥這一明確的腦血管病風(fēng)險(xiǎn)因素，形成了“偏頭痛本身風(fēng)險(xiǎn)+合并癥風(fēng)險(xiǎn)”的疊加效應(yīng)。因此，臨床需重點(diǎn)關(guān)注并積極干預(yù)此類高危患者：既要科學(xué)治療偏頭痛、減少發(fā)作以降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，也要充分考慮藥物的心腦血管安全性，避免加重負(fù)擔(dān)，最大程度降低卒中發(fā)生的可能性。

就偏頭痛治療藥物而言，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）應(yīng)用廣泛，但有研究顯示44%的偏頭痛患者對(duì)急性治療響應(yīng)不足，其中74.3%的患者使用NSAIDs[14]；此外，部分NSAIDs也會(huì)增加冠狀動(dòng)脈事件及心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；且與不使用NSAIDs相比，使用NSAIDs與出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)（RR 1.332；95%CI 1.105~1.605）[15-16]。曲普坦類藥物也具有血管收縮性，其對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈的收縮作用比冠狀動(dòng)脈更強(qiáng)，可導(dǎo)致缺血性卒中/CV事件風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其在有CV病史或合并CV危險(xiǎn)因素的患者中更為顯著[17-19]。這使得二者在具有心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的偏頭痛患者中的應(yīng)用受到限制。

降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）創(chuàng)新靶向藥物的問世，為這類患者帶來了新的希望。CGRP是一種廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)肽，具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)炎癥、調(diào)節(jié)神經(jīng)元敏化和增強(qiáng)體感疼痛的功能，其受體幾乎位于所有可能涉及偏頭痛發(fā)病的部位[20]。以瑞美吉泮為代表的CGRP受體拮抗劑可以高親和力地阻斷CGRP受體，快速且持續(xù)緩解頭痛及相關(guān)伴隨癥狀，同時(shí)還能降低頭痛發(fā)作頻率[1,20-21]，進(jìn)而降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。更關(guān)鍵的是，吉泮類藥物僅可抑制CGRP誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張，無血管收縮風(fēng)險(xiǎn)，目前也尚未發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致急性心腦血管疾病事件的文獻(xiàn)報(bào)道[22]，真正實(shí)現(xiàn)了“療效與安全性兼顧”。

本例患者的治療經(jīng)過，進(jìn)一步驗(yàn)證了瑞美吉泮的臨床價(jià)值。該患者接受瑞美吉泮隔日服用后，頭痛癥狀顯著改善：VAS評(píng)分從8分降至1分，頭痛持續(xù)時(shí)間從2天縮短至1小時(shí)左右，MMD從4天減少至1天；同時(shí)，嘔吐、畏光畏聲等伴隨癥狀完全消失，且全程未發(fā)生任何不良反應(yīng)。這一治療結(jié)果充分說明，對(duì)于合并心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的偏頭痛患者，瑞美吉泮能夠在有效控制癥狀的同時(shí)保障用藥安全，為臨床此類患者的治療提供了可靠參考。

偏頭痛共病焦慮抑郁與睡眠障礙：打破惡性循環(huán)是關(guān)鍵

偏頭痛與抑郁、焦慮障礙的關(guān)聯(lián)具有雙向性：不僅偏頭痛可能誘發(fā)或加重情緒問題，抑郁、焦慮也會(huì)反向影響偏頭痛病程，且隨著偏頭痛發(fā)作頻率升高，患者精神癥狀的發(fā)病率呈同步上升趨勢(shì)[23-24]。此外，睡眠障礙可誘發(fā)偏頭痛發(fā)作，偏頭痛發(fā)作又可引起或加重睡眠障礙，從而陷入“疼痛－情緒障礙－睡眠障礙”反復(fù)疊加的困境。

本例患者的病程正是這一關(guān)聯(lián)的典型體現(xiàn)：20余年偏頭痛病史因長期未得到有效干預(yù)，逐漸引發(fā)抑郁焦慮情緒與睡眠障礙；而情緒問題與睡眠差又反過來“推波助瀾”，導(dǎo)致頭痛發(fā)作頻率增加、疼痛程度明顯加重，高度契合了共病狀態(tài)下的惡性循環(huán)特征。因此，打破這一惡性循環(huán)，將偏頭痛與焦慮抑郁、睡眠障礙的共病診斷與治療納入核心環(huán)節(jié)，不僅是減輕患者當(dāng)下痛苦的關(guān)鍵，更是提升后續(xù)診療依從性、避免病情惡化的重要前提。

從病理機(jī)制來看，5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)可影響疼痛調(diào)節(jié)通路，與心境障礙、焦慮癥、睡眠障礙、強(qiáng)迫癥、偏頭痛和緊張型頭痛均有關(guān)?；谶@一機(jī)制，臨床常選用針對(duì)性藥物干預(yù)共病狀態(tài)：文拉法辛是SNRI類（5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑）抗抑郁藥物，且沒有明顯的三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）所致不良反應(yīng)的特點(diǎn)[24]，可有效改善偏頭痛共病抑郁患者的情緒癥狀。但值得注意的是，其與同樣作用于5-羥色胺的曲普坦類藥物聯(lián)用時(shí)需警惕5-羥色胺綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

從藥物代謝特點(diǎn)來看，文拉法辛主要由CYP2D6酶代謝，部分經(jīng)過CYP3A4代謝；曲唑酮作為5-羥色胺平衡抗抑郁藥，主要由CYP3A4代謝，部分由CYP2D6和CYP1A2代謝，而臨床相關(guān)濃度下瑞美吉泮既不是CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6或UGT1A1的抑制劑，也不是CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4的誘導(dǎo)劑[25]，與文拉法辛、曲唑酮聯(lián)用時(shí)發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，為多藥聯(lián)合治療提供了安全性基礎(chǔ)。

本例患者的治療實(shí)踐也驗(yàn)證了這一方案的有效性與安全性：通過瑞美吉泮針對(duì)性緩解頭痛，文拉法辛干預(yù)焦慮抑郁狀態(tài)，曲唑酮改善睡眠障礙，不僅實(shí)現(xiàn)了頭痛癥狀的顯著緩解、焦慮抑郁情緒的改善，患者睡眠質(zhì)量也明顯提升，且全程未出現(xiàn)不良事件。這進(jìn)一步佐證，瑞美吉泮在偏頭痛共病焦慮抑郁障礙患者的治療中，兼具療效與安全性優(yōu)勢(shì)。

專家述評(píng)

偏頭痛作為高致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其診療早已超越“單一止痛”的范疇，尤其在合并心腦血管風(fēng)險(xiǎn)與精神心理、睡眠障礙時(shí)，需構(gòu)建“風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別-藥物優(yōu)選-多維度干預(yù)”的系統(tǒng)化思路，本例診療實(shí)踐為此類復(fù)雜病例提供了重要臨床參考。

從心腦血管風(fēng)險(xiǎn)管控角度看，偏頭痛本身即可增加罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，若患者合并高脂血癥等心腦血管高危疾病時(shí)，其心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高。傳統(tǒng)治療藥物如NSAIDs和曲普坦類存在心腦血管風(fēng)險(xiǎn)，在此類人群的應(yīng)用受限。而瑞美吉泮直接靶向CGRP，具有“無血管收縮風(fēng)險(xiǎn)”的機(jī)制優(yōu)勢(shì)，為合并高膽固醇血癥等高心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的偏頭痛患者提供了“療效－安全”雙保障，也提示臨床需將“藥物的心腦血管安全性”作為此類患者治療決策的核心考量。

在共病管理維度，本例打破“疼痛－情緒障礙－睡眠障礙”惡性循環(huán)的實(shí)踐極具啟示意義。偏頭痛與焦慮抑郁、睡眠障礙存在雙向關(guān)聯(lián)，神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控失衡在其中發(fā)揮重要作用。瑞美吉泮與文拉法辛和曲唑酮的兼容配伍，進(jìn)一步驗(yàn)證了其在多藥聯(lián)合方案中的安全性優(yōu)勢(shì)。這一過程表明，偏頭痛共病管理需跳出“頭痛治頭”的局限，重視對(duì)偏頭痛患者情緒狀態(tài)與睡眠障礙的評(píng)估，通過多維度、個(gè)體化的綜合管理方案，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的全面控制，最終讓患者不僅擺脫疼痛困擾，更能恢復(fù)良好的情緒與睡眠狀態(tài)，真正提升生活質(zhì)量。

未來臨床需進(jìn)一步強(qiáng)化“整體評(píng)估”意識(shí)，將心腦血管風(fēng)險(xiǎn)篩查、情緒與睡眠狀態(tài)評(píng)估納入偏頭痛常規(guī)診療流程，通過精準(zhǔn)藥物選擇與綜合干預(yù)策略，真正實(shí)現(xiàn)從“癥狀控制”到“生活質(zhì)量改善”的診療目標(biāo)，為復(fù)雜偏頭痛患者提供更優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)。

專家簡介

程建華 教授

• 博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師
  

• 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行政副主任
  

• 中國老年醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)醫(yī)學(xué)分會(huì)常務(wù)委員
  

• 浙江醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員
  

• 浙江卒中學(xué)會(huì)常務(wù)理事
  

• 浙江省科技廳評(píng)審專家
  

• 浙江省數(shù)理醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)頭痛眩暈專業(yè)委員會(huì)常委
  

• 溫州市康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)腦血管康復(fù)委員會(huì)主任委員
  

• 曾獲國家衛(wèi)生健康委腦卒中防治工程委員會(huì)“菁英先鋒獎(jiǎng)”
  

• 曾在英國倫敦皇家自由醫(yī)院臨床進(jìn)修及加拿大阿爾伯塔大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)
  

• 主要從事各種腦血管病的綜合評(píng)估和診治以及頭痛頭暈的整體全面治療

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