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推動卒中二級預(yù)防策略優(yōu)化，填補(bǔ)臨床需求空白。

2025年10月22日至24日，第17屆世界卒中大會（World Stroke Congress, WSC 2025）于西班牙巴塞羅那舉行。本屆大會由世界卒中組織主辦，匯聚全球范圍內(nèi)神經(jīng)學(xué)科與卒中領(lǐng)域的臨床專家、科研人員及衛(wèi)生政策制定者，共同促進(jìn)卒中防治體系的協(xié)同發(fā)展與創(chuàng)新實踐。

圖1 WSC2025于2025年10月22日～24日在西班牙巴塞羅那召開

大會主會場集中發(fā)布了多項Late-Breaking臨床研究成果，內(nèi)容涵蓋卒中防治的關(guān)鍵科學(xué)議題。發(fā)布重點包括循證治療策略的更新、創(chuàng)新療法的前沿探索，以及多項高質(zhì)量國際臨床試驗的數(shù)據(jù)。其中不少研究為全球首次公布，有望為卒中防治實踐提供重要證據(jù)支持并指引未來方向。其中來自加拿大的Mukul Sharma教授以“Factor XIa (FXIa) Inhibition with Asundexian after Acute Non-Cardioembolic Stroke or High Risk Transient Ischemic Attack (TIA): Methods and Baseline Data for the OCEANIC-STROKE Trial”為題，匯報了OCEANIC-STROKE的研究方法與基線數(shù)據(jù)。本文現(xiàn)將結(jié)果同步共享，以饗讀者。

從機(jī)制突破到前期探索，

奠定Asundexian的非心源性卒中研究之路

Asundexian是一款新型口服抗凝劑，其作用機(jī)制聚焦于特異性抑制凝血因子XIa（FXIa），通過阻斷FXIa介導(dǎo)的血栓形成通路，有效抑制病理性血栓生成，從而降低缺血性卒中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。與傳統(tǒng)抗凝劑相比，其關(guān)鍵優(yōu)勢在于不對外源性凝血通路產(chǎn)生影響，即對生理性止血產(chǎn)生的不利影響較小，從機(jī)制上規(guī)避了“抗凝藥物一定增加出血風(fēng)險”的臨床困境，為卒中二級預(yù)防提供了新的藥物選擇方向。多項Ⅱ期研究中共4000多名受試者的數(shù)據(jù)顯示，Asundexian血漿濃度達(dá)峰和谷值時FXIa抑制率＞90%，且與安慰劑相比無論是否聯(lián)合抗血小板藥物，嚴(yán)重出血發(fā)生率均無顯著增加，與阿哌沙班相比其嚴(yán)重出血發(fā)生率更低[1-4]。

圖2 Asundexian在止血與血栓形成中的作用機(jī)制

注：虛線箭頭表明FXIa在止血過程中作用有限

PACIFIC-STROKE試驗作為Asundexian在卒中領(lǐng)域的關(guān)鍵Ⅱ期研究，為后續(xù)Ⅲ期研究奠定了重要基礎(chǔ)。該試驗為國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照設(shè)計，共納入1808例來自23個國家196個中心的輕至中度非心源性缺血性卒中患者（NIHSS評分≤15），所有患者均接受Asundexian聯(lián)合常規(guī)抗血小板治療。盡管試驗未達(dá)到預(yù)設(shè)的主要療效終點，但亞組分析呈現(xiàn)出明確的積極信號[3]：

• 接受Asundexian 50mg劑量治療的大動脈粥樣硬化性卒中（TOAST分型）患者，其復(fù)發(fā)性癥狀性缺血性卒中或TIA風(fēng)險顯示出降低趨勢（圖3A）；

• 血管影像學(xué)檢查證實存在顱內(nèi)外動脈粥樣硬化的患者，接受該藥物治療后，復(fù)發(fā)性癥狀性缺血性卒中或TIA的發(fā)生率顯著降低（圖3B）；

• 安全性層面，Asundexian組與安慰劑組相比，未明顯增加患者出血風(fēng)險。

圖3 PACIFIC-STROKE研究結(jié)果

基于這一系列積極結(jié)果，研究者啟動了Ⅲ期OCEANIC-STROKE研究，旨在進(jìn)一步驗證藥物療效與安全性。

Asundexian研究設(shè)計：

大樣本、嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計，聚焦核心臨床問題

OCEANIC-STROKE研究是一項國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、事件驅(qū)動型Ⅲ期臨床研究。研究計劃在全球范圍內(nèi)37個國家、703家中心開展，計劃納入12300例受試者，大規(guī)模樣本量為結(jié)果的可靠性提供了有力保障[5]。

該研究制定了明確的入排標(biāo)準(zhǔn)[5]，確保受試者為最可能從治療中獲益的人群。

入選標(biāo)準(zhǔn)包括：

• 年齡≥18歲；

• 72小時內(nèi)的非心源性缺血性卒中（NCIS，NIHSS評分≤15分）或高危TIA（ABCD2評分6-7分）的患者；

• 有動脈粥樣硬化病史，或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)斑塊證據(jù)，或影像學(xué)提示非腔隙性卒中；

• 計劃接受單藥或雙聯(lián)抗血小板治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：

• 有房顫或其他需抗凝治療的心源性栓塞病史；

• 本次卒中發(fā)生前7天內(nèi)發(fā)生過缺血性卒中；

• 繼發(fā)于手術(shù)（如TAVI、CABG）或其他特定病因（如血管炎）的卒中；

• 需透析治療的終末期腎??；

• 存在活動性非輕微出血（例如PH1或PH2級出血；無癥狀性高血壓及腦微出血允許納入）；

• 有非創(chuàng)傷性腦出血史；近6個月內(nèi)有顯著胃腸道出血。

入組受試者按1:1的比例被隨機(jī)分配至兩個治療組，兩組均以常規(guī)抗血小板治療為基礎(chǔ)，試驗組接受Asundexian 50mg每日一次（OD）+單抗或雙聯(lián)抗血小板藥物治療，對照組接受安慰劑+單抗或雙聯(lián)抗血小板藥物。兩組治療干預(yù)期統(tǒng)一設(shè)定為3~31個月，以充分觀察長期治療的療效與安全性。

圖4 OCEANIC-STROKE研究設(shè)計

注：CEOT：治療共同截止時間；SFU：安全性隨訪

研究終點體系兼顧療效與安全性，多維度評估治療方案的療效與安全性[5]。

療效終點：

• 主要結(jié)局：缺血性卒中復(fù)發(fā)；

• 次要結(jié)局：所有卒中（缺血性及出血性），復(fù)合終點：心血管死亡、心肌梗死或卒中，復(fù)合終點：全因死亡、心肌梗死或卒中，90天內(nèi)發(fā)生的缺血性卒中，致殘性卒中（90天時mRS評分≥3），全因死亡率，TIA；

安全性終點：

• 主要結(jié)局：國際血栓與止血學(xué)會（ISTH）定義的大出血

• 次要結(jié)局：復(fù)合終點：ISTH大出血或臨床相關(guān)非大出血，ISTH定義的臨床相關(guān)非大出血，癥狀性顱內(nèi)出血，出血性卒中，致命性出血，輕微出血

治療基線數(shù)據(jù)揭曉，

OCEANIC-STROKE研究納入人群具備全球代表性

本次WSC大會上匯報了OCEANIC-STROKE研究截至2025年6月5日的受試者基線特征[5]。

2023年1月至2025年2月期間，共隨機(jī)分組12,327名受試者，平均年齡67.6歲（標(biāo)準(zhǔn)差10.8），女性占比33.3%。21.4%（n=2633）患者既往有卒中或TIA史，15.8%（n=1945）患者合并冠狀動脈疾病，分別有79.3%（n=9780）、34.4%（n=4238）、26.8%（n=3309）有高血壓、糖尿病及吸煙的危險因素（表1）。受試者多分布于西歐（39.3%），白種人占比最高（66.4%），其次是亞洲（28.6%）和亞裔（28.0%）（表2）。

表1 受試者基線特征

表2 受試者地域和種族分布

在基線事件特征方面，94.7%患者為缺血性卒中，其余5.3%為TIA。受試者按TOAST進(jìn)行分型：大動脈粥樣硬化型占43.1%，原因不明型30.0%，小血管閉塞型22.2%，其他病因型3.1%，心源性栓塞型1.7%，隨機(jī)分組時NIHSS評分中位數(shù)為2分（范圍0~26）（表3）。在基線治療方面，27.4%患者接受靜脈溶栓和/或血管內(nèi)介入治療，62.6%的患者計劃以雙聯(lián)抗血小板治療作為初始標(biāo)準(zhǔn)治療（表4）。

表3 受試者基線事件

表4 受試者基線治療

該試驗立足于當(dāng)前卒中二級預(yù)防中未被滿足的臨床需求，采用實用主義設(shè)計原則，其研究人群在人口統(tǒng)計學(xué)特征及卒中亞型分布上均具有良好的全球代表性，納入受試者覆蓋了多種卒中亞型，且NIHSS評分覆蓋至15分的患者，同時接受了規(guī)范的急性期治療。OCEANIC-STROKE試驗因此將成為首個完成的、旨在評估FXIa抑制劑在預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)方面是否具有優(yōu)效性的關(guān)鍵研究。該研究具體數(shù)據(jù)暫未披露，后續(xù)研究結(jié)果預(yù)計將于2026年2月4~6日在美國新奧爾良召開的2026國際卒中大會（ISC 2026）正式公布，期待Asundexian聯(lián)合常規(guī)抗血小板治療在非心源性卒中/TIA二級預(yù)防中的實際效果。

專家點評

Asundexian針對XIa因子的精準(zhǔn)抑制機(jī)制，是抗凝治療領(lǐng)域的重要探索方向。OCEANIC-STROKE研究的結(jié)果將直接驗證這一機(jī)制在非心源性卒中/TIA二級預(yù)防中的有效性與安全性，若證實有效，將為卒中防治提供全新的作用靶點思路，推動抗凝治療從“廣譜抑制”向“精準(zhǔn)靶向”進(jìn)一步發(fā)展。

研究聚焦于動脈粥樣硬化相關(guān)的非心源性卒中/TIA患者（包括大動脈粥樣硬化性卒中、顱內(nèi)外動脈粥樣硬化患者），這類人群是卒中復(fù)發(fā)的高風(fēng)險群體，且傳統(tǒng)治療方案常面臨“療效不足”或“出血風(fēng)險增加”的困境。同時包含了其它各類卒中亞型，包含小血管閉塞及不明原因卒中等，人群應(yīng)用范圍廣泛。若OCEANIC-STROKE研究證實Asundexian的療效與安全性，將為非心源性卒中人群提供更優(yōu)的二級預(yù)防方案，在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險的同時保障治療安全，填補(bǔ)當(dāng)前臨床治療的空白。

OCEANIC-STROKE作為一項大規(guī)模國際多中心Ⅲ期臨床研究，其設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)可靠、樣本量充足、終點指標(biāo)全面。該研究結(jié)果將為全球卒中防治實踐提供高級別循證證據(jù)，?尤其值得注意的是，亞洲入組占比顯著，占全球總樣本量的近30%，共納入3450例亞洲患者?。這一設(shè)計充分考慮亞洲人群在卒中病因、遺傳背景及治療響應(yīng)上的獨特性，為亞洲國家提供了針對性臨床證據(jù)，有助于優(yōu)化區(qū)域化防治策略。若研究結(jié)果積極，有望推動相關(guān)臨床指南的更新，改變非心源性卒中/TIA二級預(yù)防的臨床實踐策略，最終惠及全球范圍內(nèi)的卒中患者，?特別是為亞洲地區(qū)提供更精準(zhǔn)、更有效的防治方案?。

專家簡介

董強(qiáng) 教授

• 主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任

• 國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心（華山）副主任

• 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會副主任委員

• 中國卒中學(xué)會副會長

• 上海市醫(yī)學(xué)會神經(jīng)內(nèi)科專委會主任委員

• 上海市醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會會長

• 上海市神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心主任

• 上海市神經(jīng)內(nèi)科質(zhì)控中心主任

• 上海卒中學(xué)會常務(wù)副會長

• 中國卒中中心建設(shè)項目上海培訓(xùn)中心主任

• 入選上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計劃、上海市醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才、上海市領(lǐng)軍人才、上海市十佳公共衛(wèi)生工作者

• 曾獲得國家科技進(jìn)步二等獎、教育部科技進(jìn)步二等獎、多次上海市科技進(jìn)步獎、上海市醫(yī)學(xué)科技二等獎

參考文獻(xiàn)：

[1] Rao SV, et al. Circulation. 2022;146(16):1196-206.

[2] Piccini JP, et al. Lancet. 2022;399(10333):1383-90.

[3] Shoamanesh A, et al. Lancet. 2022;400(10357):997-1007.

[4] Eikelboom JW, et al. J Am Coll Cardiol. 2024;83(6):669-78.

[5] Mukul Sharma, et al. Factor XIa (FXIa) Inhibition with Asundexian after Acute Non-Cardioembolic Stroke or High Risk Transient Ischemic Attack (TIA): Methods and Baseline Data for the OCEANIC-STROKE Trial.2025WSC.

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