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IL-6R抑制劑——滿足NMOSD育齡期患者 的生育需求。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一種與水通道蛋白4（AQP4）等抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎性疾病，其主要臨床特征包括嚴重的視神經(jīng)炎和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎，具有高復發(fā)率和高致殘率的特點[1]。流行病學數(shù)據(jù)顯示，我國NMOSD年發(fā)病率約為0.278/10萬，且存在顯著的性別差異，女性與男性的發(fā)病比例為4.50~4.94：1，其中育齡期（15~40歲）女性的患病率約為32.5%[2]。

值得關(guān)注的是，NMOSD與妊娠之間存在復雜的相互影響。一方面，NMOSD可能對患者的妊娠計劃、生育能力及妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響；另一方面，妊娠期間免疫系統(tǒng)和性激素水平的變化可能導致疾病復發(fā)或進展[3]。因此，在控制病情的同時保障母嬰安全，為有妊娠計劃的NMOSD患者制定有效的治療策略，成為當前臨床管理中的重要挑戰(zhàn)。本期將報告一例有妊娠意愿的NMOSD患者的診療經(jīng)過。該患者以視神經(jīng)炎起病，前期接受口服激素和嗎替麥考酚酯維持治療，因計劃妊娠，要求調(diào)整治療方案，遂轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗維持治療。約7個月后，患者在孕早期即實現(xiàn)AQP4抗體轉(zhuǎn)陰，最終順利足月分娩，母嬰結(jié)局良好。

病例介紹

基本信息：女，33歲，已婚。

主訴：左眼視物模糊10月余。

既往史：患有橋本氏甲狀腺炎。

現(xiàn)病史：患者于2023年5月6日出現(xiàn)左眼眼球轉(zhuǎn)動時疼痛，隨后逐漸出現(xiàn)進行性左眼視物模糊，最嚴重時（5月9日）僅存光感?；颊咚熘玲t(yī)院就診，血清檢查顯示AQP4抗體1：32，血清MOG抗體（CBA）陰性，診斷為“視神經(jīng)脊髓炎”，給予激素聯(lián)合血漿置換治療。治療后患者視物模糊癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，后續(xù)以口服嗎替麥考酚酯和激素維持治療。因患者有備孕計劃，要求調(diào)整治療方案。

入院查體：神志清楚，言語清晰，高級皮層功能正常。雙瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，左眼視力0.4，右眼視力1.0。雙側(cè)額紋對稱，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，四肢肌力5級，針刺覺檢查正常，腱反射++，病理征陰性。

輔助檢查：血清AQP4抗體（活細胞法）1：10；血清MOG抗體（活細胞法）1：32。眼眶、顱腦及脊髓磁共振未見異常。

診斷：視神經(jīng)炎（AQP4抗體介導？MOG抗體介導？）。

治療：因患者備孕需求，2024年3月13日治療方案調(diào)整為薩特利珠單抗（在第0、2和4周進行前三次皮下注射給藥，每次120mg，之后每4周給予一劑120mg維持劑量）聯(lián)合潑尼松治療。

轉(zhuǎn)歸：2024年10月10日，患者妊娠早期血清AQP4抗體（活細胞法）轉(zhuǎn)陰，并維持至妊娠晚期?；颊哂?025年4月7日順利分娩，母嬰平安，胎兒足月出生，體重偏低（圖1）。

圖1 患者治療情況及轉(zhuǎn)歸

病例討論

本例33歲育齡期NMOSD患者因明確的妊娠計劃，將維持治療藥物從嗎替麥考酚酯（MMF）轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗，最終實現(xiàn)妊娠期AQP4抗體轉(zhuǎn)陰并順利足月分娩。治療方案的調(diào)整主要基于NMOSD妊娠用藥安全性的考量。MMF作為傳統(tǒng)免疫抑制劑，已明確具有致畸和流產(chǎn)風險[4]。研究顯示，妊娠早期接受MMF治療的患者，其胎兒畸形率高達26%，自然流產(chǎn)率和早產(chǎn)率分別為62%和31%[2]。因此，對于計劃妊娠的NMOSD患者，選擇更安全的治療藥物至關(guān)重要。

一項在食蟹母猴中進行的臨床前毒理研究，為薩特利珠單抗在妊娠期的安全性提供了重要參考依據(jù)。研究從妊娠第20天至分娩，給妊娠食蟹母猴每周皮下注射 0mg/kg（對照組）、2mg/kg、50mg/kg 劑量的薩特利珠單抗。結(jié)果顯示，母猴流產(chǎn)或死產(chǎn)率處于物種自然流產(chǎn)歷史背景范圍內(nèi)（通常＜20%，最高 40%）：對照組排除給藥技術(shù)誤差個體后為 31%，2mg/kg 組無流產(chǎn)或死產(chǎn)情況，50mg/kg 組為 19%。胎兒核心生長指標與對照組無顯著差異，如妊娠第44天（GD44）對照組頂臀長（CRL）為（2.39±0.247）cm，2mg/kg組為（2.48±0.332）cm，50mg/kg組為（2.46±0.119）cm；妊娠第142天對照組頭圍（HC）為（15.82 ± 0.684）cm，2mg/kg組為（16.30 ± 0.981）cm，50mg/kg組為（16.02 ± 0.889）cm。藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，分娩后第14天母猴與子代血漿藥物濃度接近且消除過程相似，但乳汁中藥物暴露量極低，僅為母猴血藥濃度的0.03%~0.89%[5]。

此前曾報道一例37歲日本女性AQP4抗體陽性NMOSD患者的病例，也支持薩特利珠單抗在妊娠期的應用。該患者因妊娠和疾病控制需要，在起病110天后開始接受薩特利珠單抗治療。起病140天后檢測到妊娠，第380天正常分娩，母嬰健康?；颊弋a(chǎn)后進行母乳喂養(yǎng)，并在總計2年6個月期間接受34劑薩特利珠單抗治療，未出現(xiàn)疾病復發(fā)[6]。這些證據(jù)為薩特利珠單抗在妊娠期及哺乳期的應用提供了重要參考。

從本例患者的臨床療效來看，薩特利珠單抗不僅滿足了妊娠期的安全性需求，還實現(xiàn)了對NMOSD病情的有效控制。AQP4抗體在人胎盤滋養(yǎng)細胞中表達豐富，孕晚期可穿過胎盤屏障?；仡櫺匝芯窟M一步表明，血清AQP4抗體陽性是NMOSD患者自然流產(chǎn)的獨立危險因素[7]。本例患者使用薩特利珠單抗約7個月后，于妊娠早期即實現(xiàn)AQP4抗體轉(zhuǎn)陰，這一結(jié)果表明患者的疾病活動性得到有效控制，同時降低了AQP4抗體相關(guān)的妊娠風險，為后續(xù)順利妊娠至足月奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。

結(jié)合薩特利珠單抗的作用機制分析，其作為一種抗IL-6R單克隆抗體，能夠以高親和力結(jié)合膜結(jié)合型和可溶性IL-6受體，從而全面、精準、高效、持久地抑制NMOSD的致病關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其機制包括阻止由IL-6介導的初始T細胞向輔助性T細胞17（Th17）分化導致的Th17/調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）失衡、B細胞分化為漿母細胞以及致病性AQP4抗體的產(chǎn)生等異常自身免疫激活，同時減少血腦屏障/血眼屏障破壞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性細胞浸潤及脫髓鞘等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[8]。這種靶向作用機制在控制病情的同時，避免了對全身細胞的廣泛抑制，從而在保障療效的同時最大程度降低了對妊娠生理過程的潛在干擾。

本病例不僅為有妊娠計劃的NMOSD患者的臨床診療提供了實踐參考，也凸顯了在自身免疫性疾病管理中需兼顧病情控制與育齡期患者的生育需求，通過精準選擇藥物實現(xiàn)療效與妊娠安全的平衡。

專家述評

本例NMOSD育齡期患者經(jīng)薩特利珠單抗治療成功實現(xiàn)安全妊娠，為臨床實踐提供了重要參考。NMOSD高發(fā)于育齡女性，妊娠與疾病活動之間存在復雜的相互影響，而部分治療藥物具有較高的致畸風險，因此臨床亟需兼顧療效與妊娠安全性的治療策略。本病例選用薩特利珠單抗，一方面基于動物實驗的安全性證據(jù)，即薩特利珠單抗對母猴妊娠結(jié)局、胎兒發(fā)育及幼猴免疫與神經(jīng)功能無不良影響；另一方面則因其靶向IL-6信號通路的機制優(yōu)勢，即薩特利珠單抗能夠精準抑制Th17/Treg細胞失衡，抑制致病性AQP4抗體生成。本例患者治療后孕早期AQP4抗體轉(zhuǎn)為陰性，進一步證實了薩特利珠單抗能夠有效控制疾病活動，為母嬰安全奠定基礎(chǔ)。本病例充分表明NMOSD妊娠管理需多學科協(xié)作，綜合考量藥物安全性、疾病活動度及個體生育需求，制定個體化治療方案。此經(jīng)驗為薩特利珠單抗在育齡期NMOSD患者中的應用積累了重要的臨床證據(jù)，對改善患者的妊娠結(jié)局具有重要意義。

專家簡介

劉向紅 教授

贛州市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科

• 主任醫(yī)師、教授、碩士研究生導師
  

• 贛州市醫(yī)學院神經(jīng)病學分會主任委員
  

• 贛州市神經(jīng)內(nèi)科質(zhì)控中心主任
  

• 中國卒中學會重癥腦血管病分會委員
  

• 江西省醫(yī)學會神經(jīng)病學分會委員
  

• 江西省卒中學會贛州分會副理事長
  

• 江西省卒中學會神經(jīng)免疫分會副主任委員
  

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會血栓與止血危重病專業(yè)委員會委員
  

• 江西省第六批衛(wèi)生系統(tǒng)學術(shù)和技術(shù)帶頭人培養(yǎng)對象
  

• 專業(yè)方向：神經(jīng)重癥、出凝血紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及神經(jīng)免疫、眩暈

羅葉婷 主治醫(yī)師

醫(yī)學博士(在讀)

• 江西省卒中學會免疫分會委員
  

• 贛州市神經(jīng)病學?？品謺瘑T
  

• 主持及參與多項省市課題，發(fā)表SCI、核心論文多篇
  

• 擅長：重癥肌無力、中樞脫髓鞘疾病、自身免疫性腦炎、脊髓相關(guān)疾病、周圍神經(jīng)疾病、肌病、運動神經(jīng)元病、神經(jīng)眼科疾病、肉毒素治療眼面肌痙攣、神經(jīng)重癥疾病等

調(diào)研問題

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)免疫學組.中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南（2025版）[J].中華神經(jīng)科雜志,2025,58(7):687-703.

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[6]Yoshida T, Watanabe O, Nomura M, Yoshimoto Y, Maki Y, Takashima H. Neuromyelitis optica spectrum disorder safely and successfully treated with satralizumab during pregnancy and breastfeeding: a case report. Front Neurol. 2023;14:1322412. Published 2023 Dec 15.

[7]王玨,朱好,胡蓉. 妊娠合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病孕期綜合管理1例[J]. 中國臨床案例成果數(shù)據(jù)庫,2023,05(01)：E02829-E02829.

[8]Fujihara K, Bennett JL, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7(5):e841. Published 2020 Aug 20.

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