胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。 缺氧是胃癌等實體腫瘤局部微環(huán)境的主要特征，也是誘導(dǎo)胃癌轉(zhuǎn)移的重要因素。值得注意的是，目前針對缺氧誘導(dǎo)胃癌轉(zhuǎn)移的研究中， HIF-1α 通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控靶基因 mRNA 表達進而影響 EMT 與轉(zhuǎn)移的機制已得到充分認識，然而 HIF-1α 轉(zhuǎn)錄激活靶基因生成的 pre-mRNA 除了通過可變剪接加工形成成熟的 mRNA 外，同時也可以通過反向剪接生成大量 circRNAs ，然而針對缺氧如何調(diào)控 circRNA 環(huán)化生成以及缺氧誘導(dǎo)的 circRNA 如何調(diào)控胃癌轉(zhuǎn)移 的研究有限 。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院 黃陳 教授團隊在 Advanced Science 雜志上發(fā)表了題為 Hypoxia-Induced circPRELID2 Promotes Gastric Cancer Metastasis by Facilitating ZEB2 Translation via PCBP1 O-GlcNAcylation 的研究論文。該研究揭示了缺氧活化的DYRK1A-SFPQ-SAM68復(fù)合體可以協(xié)同Alu元件驅(qū)動circPRELID2的環(huán)化生成，發(fā)現(xiàn)了circRNA新的生成機制；并闡明了缺氧誘導(dǎo)的circPRELID2通過調(diào)控PCBP1的O-GlcNAc糖基化修飾來促進ZEB2的翻譯過程，從而促進胃癌的轉(zhuǎn)移；本研究為胃癌轉(zhuǎn)移防治提供新的策略和潛在的治療靶點。

該工作通過組學(xué)篩選和驗證，以胃癌組織和缺氧培養(yǎng)發(fā)生 EMT 的胃癌細胞中均顯著上調(diào)的 circPRELID2 （ hsa_circ_0074389 ）為研究對象，發(fā)現(xiàn) circPRELID2 在胃癌組織中高表達，并與胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯呈顯著正相關(guān)；并通過胃癌組織芯片發(fā)現(xiàn) circPRELID2 在缺氧區(qū)域中顯著增高，進而發(fā)現(xiàn)胃癌組織中 circPRELID2 的表達與 HIF-1α 的表達水平呈顯著正相關(guān)。我們進一步通過篩選以及熒光素酶報告實驗、 RIP 和蛋白磷酸化 實驗等發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子 HIF-1α 與 PRELID2 基因啟動子區(qū)域的 HRE 相互結(jié)合來轉(zhuǎn)錄上調(diào) pre- PRELID2 的表達水平；蛋白激酶 DYRK1A 介導(dǎo)的 SFPQ 磷酸化修飾促進其與 SAM68 相互結(jié)合形成 DYRK1A-SFPQ-SAM68 三元復(fù)合體，然后該復(fù)合體結(jié)合到 pre- PRELID2 序列中第 2 、 5 號內(nèi)含子中富含 Alu 元件的序列上來促進 circPRELID2 的環(huán)化生成。

進一步通過體內(nèi) / 外實驗發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)的 circPRELID2 促進胃癌細胞的 EMT 和轉(zhuǎn)移。為探索其驅(qū)動胃癌轉(zhuǎn)移的下游分子通路，研究團隊通過 RNA Pull-down/ 質(zhì)譜查找發(fā)現(xiàn)抑癌基因 —RNA 結(jié)合蛋白 PCBP1 是 circPRELID2 的結(jié)合蛋白，進而發(fā)現(xiàn) circPRELID2 促進 OGT 結(jié)合 PCBP1 并介導(dǎo) PCBP1 的 O- GlcNAc 糖基化修飾；進而利用多聚核糖體分析實驗明確了 ZEB2 mRNA 是 PCBP1 下游的靶基因，發(fā)現(xiàn) PCBP1 的 O- GlcNAc 糖基化修飾導(dǎo)致 PCBP1 與 ZEB2 3’UTR 的結(jié)合減少，使 ZEB2 mRNA 上核糖體翻譯延伸得以繼續(xù)，從而促進 ZEB2 的翻譯來介導(dǎo)胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。

總之， 該研究揭示了 circRNA 新的生成機制，為 circRNA 的環(huán)化生成過程提供 了 新的認識；此外，也闡明了 “circPRELID2 - OGT - PCBP1 - ZEB2” 這一全新的分子調(diào)控軸在胃癌轉(zhuǎn)移中的驅(qū)動作用。更重要的是，本研究表明， circPRELID2 是胃癌，尤其是轉(zhuǎn)移性胃癌的預(yù)后標志物以及潛在的治療靶點 。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院黃陳教授為本文通訊作者 。 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院張鵬善 博士 、羅再 博士以及博士生 徐亦天和張原為本文共同第一作者。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202505396

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。