近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)人民醫(yī)院張曉輝團(tuán)隊(duì)在Journal of Experimental Medicine發(fā)表了題為Heterozygous human JAK2V617F activatesAhRto drive essential thrombocythemia and promote thrombosis的 研究論文 。該研究揭示了JAK2V617F突變?yōu)楹渭瓤蓪?dǎo)致原發(fā)性血小板增多癥（ ET ），又能引發(fā)真性紅細(xì)胞增多癥（ PV ）的分子機(jī)制，為長期困擾臨床的“同一突變導(dǎo)致兩種不同疾病”提供了答案。該論文同時(shí)入選 JEM 的期刊醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育項(xiàng)目（ Journal-Based Continued Medical Education, CME ），體現(xiàn)了其在基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域的 重要價(jià)值 。

JAK2V617F 是骨髓增殖性腫瘤（ MPN ）中最常見的基因突變，存在于超過 50% 的 ET 患者和 90% 以上的 PV 患者中。巨核 - 紅系祖細(xì)胞（ MEP ）是血小板和紅細(xì)胞的共同前體，其分化方向具有拮抗性 ， 向巨核細(xì)胞分化則抑制紅系發(fā)育，反之亦然。令人困惑的是，同一 JAK2V617F 突變?cè)诓糠只颊咧袑?dǎo)致 ET — 血小板過度增生，而在另一部分患者中卻造成 PV — 紅細(xì)胞異常增多。

研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵在于突變的 形式 不同。在 ET 患者中， JAK2V617F 主要以 雜合突變 形式存在，突變型與野生型 JAK2 形成異源二聚體，特異性激活 STAT1– AhR –RUNX1 信號(hào)軸，促進(jìn) MEP 向巨核細(xì)胞方向分化，導(dǎo)致血小板過度生成。 而在 PV 患者中， JAK2V617F 以純合突變?yōu)橹?，形成同?V617F 二聚體，激活 STAT5 通路而非 STAT1 ，造成紅細(xì)胞增 多 。這一機(jī)制不僅解釋了 ET 與 PV 的分化差異，也闡明了為何部分 PV 患者在紅細(xì)胞升高的同時(shí)血小板 也 增多 — 因?yàn)槠?MEP 群體中存在少量雜合突變細(xì)胞。

該研究 突破源于團(tuán)隊(duì)對(duì) 血小板增多 相關(guān) 疾病 的長期追蹤與研究。此前，黃波團(tuán)隊(duì)在探究腫瘤患者血小板增多時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者血清中 AhR 配體 犬尿氨酸（ Kyn ） 水平顯著升高，通過激活 AhR –RUNX1 信號(hào)通路促使 MEP 向巨核細(xì)胞 方向 分化（ Nat Immunol. 2023;24:2042-52 ）。結(jié)合 課題組先前研究 ： IFN - γ 可以通過激活 JAK-STAT 信號(hào)誘導(dǎo) 產(chǎn)生 Kyn 的關(guān)鍵代謝酶 IDO1 上調(diào) 表達(dá) （ Cancer Cell 2018;33:480-94 ） 。 作者 推測 JAK2V617F 突變可通過 STAT 上調(diào) Kyn 合成酶 IDO1 表達(dá)，導(dǎo)致 Kyn 積累并激活 AhR 。進(jìn)一步分析 ET 與 PV 患者骨髓樣本，證實(shí)了在 ET 中 JAK2V617F 通過 STAT1– AhR –RUNX1 通路驅(qū)動(dòng)血小板生成，而在 PV 中該通路被關(guān)閉。此外， AhR 激活還可通過 COX2–TXA2 通路增強(qiáng)血小板活性，解釋了 ET 患者易發(fā)生血栓的臨床現(xiàn)象。

在機(jī)制闡明的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)建立了攜帶 JAK2V617F 突變的人源化 ET 小鼠模型，并驗(yàn)證了靶向 AhR 的治療潛力。結(jié)果顯示， AhR 抑制劑能有效抑制血小板過度生成及高反應(yīng)性，而不影響紅細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 等髓系細(xì)胞，具有較高的安全性 。隨著多款 AhR 抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段， 該研究成果 未來有望加速應(yīng)用于 JAK2V617F 突變 ET 患者的治療 。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授和北京大學(xué)人民醫(yī)院張曉輝 教授為 本文的 共同通訊作者。 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 的助理研究員周力和直博生吳冬曉 為 論文的共同第一作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20250153

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。