抗癌“神兵”免疫療法，藏著一個(gè)“沉默的副作用”？

近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），如PD-1/PD-L1抑制劑為代表的腫瘤免疫治療，無疑是抗癌領(lǐng)域的最大突破 。它不再直接“殺死”癌細(xì)胞，而是通過激活人體自身的T細(xì)胞“免疫大軍”，去識(shí)別和清除癌細(xì)胞 。對(duì)于黑色素瘤、肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤來說，免疫治療帶來了前所未有的希望 。

然而，這種強(qiáng)大的免疫激活能力也像一把“雙刃劍”。當(dāng)免疫系統(tǒng)被喚醒時(shí)，它可能會(huì)“誤傷”自身的正常細(xì)胞和器官，引發(fā)一系列“免疫相關(guān)不良事件”（irAEs） 。我們常聽說的可能包括皮炎、腹瀉或甲狀腺功能異常等 ，但有一個(gè)雖然罕見，但卻非常致命的副作用，常常被忽視，那就是——血液系統(tǒng)毒性（hem-irAEs） 。

這篇深度研究，正是為了提醒所有臨床醫(yī)生和患者：免疫治療的血液風(fēng)險(xiǎn)，絕不能掉以輕心！

一個(gè)案例的警示：為什么她打完針兩周就出問題？

我們來看一個(gè)根據(jù)研究高危因素構(gòu)建的典型案例（為科普目的虛構(gòu)，但基于科學(xué)數(shù)據(jù)）：

張女士（45歲），在確診為非小細(xì)胞肺癌后，醫(yī)生為其制定了“免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1）+ 化療”的聯(lián)合治療方案 。

第一次注射PD-1抑制劑，聯(lián)合化療后，張女士精神狀態(tài)尚可。但僅僅在14天后，她就出現(xiàn)了反復(fù)發(fā)燒、牙齦出血和皮膚瘀斑 。化驗(yàn)單結(jié)果顯示，她的血小板、白細(xì)胞和血紅蛋白指標(biāo)均直線下降，被診斷為免疫介導(dǎo)的重度血細(xì)胞減少。

張女士不解：“醫(yī)生說免疫治療的副作用通常是比較慢的，怎么我這么快就出事了？”

這正是大數(shù)據(jù)的分析揭示的關(guān)鍵信息：研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療引發(fā)血液毒性的中位起效時(shí)間是20天。但對(duì)于聯(lián)合化療的患者，這個(gè)起效時(shí)間會(huì)顯著提前13天，縮短至14天（單藥治療為27天） 。

聯(lián)合治療強(qiáng)大的抗癌效果是肯定的，但它也加速了免疫系統(tǒng)對(duì)正常造血細(xì)胞的“攻擊” ，讓血液毒性來得更猛、更快，留給臨床醫(yī)生和患者的反應(yīng)時(shí)間也更短。

大數(shù)據(jù)揭秘：誰是血液毒性的“高危人群”？

這項(xiàng)對(duì)全球不良事件報(bào)告的大規(guī)模分析，首次從真實(shí)世界的角度，明確了免疫治療血液毒性的幾個(gè)關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素。

風(fēng)險(xiǎn)一：女性患者的風(fēng)險(xiǎn)更高

雖然確切的機(jī)制尚未完全明確，但研究人員推測(cè)，這可能與女性體內(nèi)的激素水平或更活躍的自身免疫反應(yīng)有關(guān) 。因此，在對(duì)女性腫瘤患者進(jìn)行免疫治療時(shí)，醫(yī)生需要更加密切地監(jiān)測(cè)她們的血常規(guī)變化。

風(fēng)險(xiǎn)二：別以為年輕人就扛得?。?/p>

在腫瘤治療領(lǐng)域，人們普遍認(rèn)為老年人免疫力弱，更容易出現(xiàn)副作用。然而，這項(xiàng)研究得出了一個(gè)“糾錯(cuò)型”的結(jié)論：年齡小于65歲的患者，發(fā)生血液系統(tǒng)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，反而比老年患者（65歲及以上）更高 。

具體來說，65歲及以上的患者（中位年齡67歲 19）相比于65歲以下的患者，其血液毒性風(fēng)險(xiǎn)是降低的（65-74歲組的OR=0.64；75歲組的OR=0.75） 。

這可能的原因是，老年患者的免疫功能本身較低，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的激活效果不那么“猛烈”，從而間接降低了免疫相關(guān)的副作用風(fēng)險(xiǎn) 。因此，年輕的患者（<65歲），反而需要對(duì)這種潛在的血液風(fēng)險(xiǎn)保持更高的警惕。

風(fēng)險(xiǎn)三：聯(lián)用方案是最大的風(fēng)險(xiǎn)分水嶺

聯(lián)用是當(dāng)前腫瘤治療的主流趨勢(shì)，但不同藥物的聯(lián)用，對(duì)血液系統(tǒng)的影響截然不同，是區(qū)分風(fēng)險(xiǎn)的“分水嶺” 。

“免疫+化療”：風(fēng)險(xiǎn)暴增3.5倍

研究發(fā)現(xiàn)，與單純的免疫單藥治療相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的患者，發(fā)生血液毒性的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加了3.5倍（OR=3.56） 。

化療本身就對(duì)骨髓造血功能有抑制作用，再疊加上免疫治療對(duì)造血系統(tǒng)的免疫攻擊 ，兩種毒性的疊加使得血液系統(tǒng)成了最脆弱的環(huán)節(jié)，因此必須進(jìn)行最嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。

“免疫+靶向”：風(fēng)險(xiǎn)反而降低

令人欣慰的是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向治療（如某些激酶抑制劑）的患者，血液毒性的風(fēng)險(xiǎn)是降低的（OR=0.73） 。

研究推測(cè)，這可能是因?yàn)榘邢蛩幬锏淖饔酶咛禺愋?，?duì)正常的造血細(xì)胞損害小 。同時(shí)，一些靶向藥可能通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，間接減輕了免疫治療對(duì)骨髓的過度攻擊，從而起到保護(hù)作用 。

臨床醫(yī)生必讀：警惕這四種罕見而嚴(yán)重的血液并發(fā)癥

除了常見的貧血、血小板減少癥外 ，這項(xiàng)研究通過剔除了聯(lián)合用藥的干擾，專門聚焦免疫單藥治療，首次清晰地提示了四種罕見但極其嚴(yán)重的血液 irAEs 信號(hào)：

純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（Pure Red Cell Aplasia）：免疫系統(tǒng)只攻擊紅細(xì)胞的前體細(xì)胞，導(dǎo)致嚴(yán)重貧血 。

免疫介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少癥（Immune-mediated Pancytopenia）：免疫系統(tǒng)攻擊骨髓中的多種造血細(xì)胞，導(dǎo)致紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板三系同時(shí)嚴(yán)重減少 。

獲得性血友?。ˋcquired Hemophilia）：免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，攻擊人體的凝血因子（多為凝血因子VIII），導(dǎo)致嚴(yán)重的出血傾向 。

埃文斯綜合征（Evans syndrome）：這是一種罕見的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為免疫性溶血性貧血和免疫性血小板減少癥同時(shí)發(fā)生或先后發(fā)生 。

這些疾病雖然極度罕見，但一旦發(fā)生，進(jìn)展迅速，往往危及生命，正是導(dǎo)致16.49%致死率的重要原因之一 。

給患者和醫(yī)生的行動(dòng)建議

這項(xiàng)大規(guī)模的真實(shí)世界研究，對(duì)免疫治療的臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)意義。

給臨床醫(yī)生（Clincians）的建議：

強(qiáng)化早期監(jiān)測(cè)：對(duì)于接受ICIs治療的患者，尤其是在聯(lián)合化療的患者中，應(yīng)更加頻繁地監(jiān)測(cè)血常規(guī)，因?yàn)檠憾拘钥赡茉趦芍茏笥已杆倨鹦?。

關(guān)注高危人群：對(duì)女性患者和65歲以下的患者，應(yīng)作為血液毒性的高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注 。

給患者（Patients）的建議：

遵醫(yī)囑定期復(fù)查：即使沒有任何不適，也要按時(shí)完成醫(yī)生安排的血常規(guī)檢查。

及時(shí)報(bào)告異常：如果在治療期間出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、皮膚瘀斑、出血點(diǎn)、牙齦出血、或感覺極度疲倦，可能是血液毒性的早期信號(hào)，必須第一時(shí)間告知醫(yī)生，絕不能拖延。

免疫治療是癌癥患者的福音，但只有充分了解其潛在的風(fēng)險(xiǎn)，我們才能更安全、更有效地利用這一強(qiáng)大的武器，讓更多患者從中受益。

參考資料：Tan AJ, Lu JL, Li CX, Liu WY, Yan Y, Wang CH, Mo DC. Hematological toxicity of immune checkpoint inhibitors: a pharmacovigilance study. BMC Cancer. 2025 Nov 28. doi: 10.1186/s12885-025-15391-3. Epub ahead of print. PMID: 41316057.

免責(zé)聲明：本文是基于學(xué)術(shù)研究報(bào)告的醫(yī)學(xué)科普解讀，不能代替專業(yè)的醫(yī)療診斷和治療。如有任何身體不適，請(qǐng)立即就醫(yī)。