研究速遞

TOPAZ-1全球研究奠定了度伐利尤單抗聯(lián)合吉西他濱加順鉑（GemCis）方案作為晚期膽道癌（BTC）一線治療基石地位，客觀緩解率（ORR）提高43%（26.7% vs 18.7%)，3年總生存期（OS）翻倍（14.6% vs 6.9%），中位OS達12.9個月（HR=0.74）。

TOURMALINE研究納入了ECOG PS 2分等TOPAZ-1研究未覆蓋的患者。亞洲人群（韓國、日本及新加坡）亞組分析顯示，接受度伐利尤單抗聯(lián)合GemCis及其他6種基于吉西他濱的化療方案患者的ORR達26.7%（95% CI，17.9–37.0），安全性可控、可管理1。該結(jié)果與基于中國人群、聯(lián)合3種吉西他濱為基礎(chǔ)化療方案且同樣涵蓋ECOG PS 2分患者的TopDouble研究（ORR可達28.3%）和全球TOPAZ-1研究的近期療效（ORR 26.7%）及安全性趨勢一致。

TOURMALINE和TopDouble研究表明，度伐利尤單抗是目前唯一在全球范圍內(nèi)以較大樣本驗證免疫聯(lián)合多種化療方案安全性與療效的免疫療法，在TOPAZ-1研究成果之上拓展了真實世界的臨床選擇。

引 言

2025年12月5日-7日，2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學會亞洲年會（ESMO Asia）于獅城新加坡盛大召開。作為亞太地區(qū)極具影響力的腫瘤學盛會之一，ESMO Asia云集亞太地區(qū)以及全球的腫瘤學專家學者，旨在推動區(qū)域癌癥診療規(guī)范與國際前沿接軌，加速研究成果向臨床實踐轉(zhuǎn)化。

TOPAZ-1研究作為全球首個免疫聯(lián)合化療一線治療BTC獲得陽性結(jié)果的III期臨床試驗2，證明了度伐利尤單抗聯(lián)合GemCis方案可顯著改善晚期BTC患者的生存期，推動晚期BTC一線治療進入免疫聯(lián)合時代。其3年隨訪數(shù)據(jù)進一步顯示，聯(lián)合治療組的3年OS率達14.6%，是對照組（6.9%）的兩倍以上。該方案在包括美國在內(nèi)的多個國家中已獲批用于成人晚期BTC治療。然而，除GemCis方案外，我國臨床實踐常用GEMOX與GS1化療方案。此外，臨床上并不少見體能狀態(tài)較差（ECOG PS評分為2分）的患者，因預(yù)后極差且治療選擇匱乏，通常被排除在關(guān)鍵臨床試驗之外，亟需本土化數(shù)據(jù)支持。

本次大會上，首爾大學醫(yī)學院癌癥研究所的Do-Youn Oh教授以優(yōu)選論文的形式重點報告了TOURMALINE研究（NCT05771480）的亞洲人群中度伐利尤單抗[程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑]聯(lián)合7種基于吉西他濱的化療方案一線治療晚期BTC的早期療效與安全性結(jié)果1。此前，中國開展了IIIb期臨床試驗TopDouble研究，探索度伐利尤單抗聯(lián)合中國臨床實踐中常用的3種基于吉西他濱的化療方案在晚期不可切除BTC患者一線治療中的安全性與有效性。

兩項研究都旨在探索度伐利尤單抗作為晚期BTC一線治療骨架藥物的可能性，通過聯(lián)合不同化療方案來豐富臨床治療選擇，滿足真實世界個體化治療的需求。

為此，醫(yī)脈通特邀中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫(yī)院和南京天印山醫(yī)院秦叔逵教授深度解讀研究數(shù)據(jù)，探討TOURMALINE研究與TopDouble研究結(jié)果的相互印證與補充，為晚期BTC一線治療的優(yōu)化與臨床決策帶來新的啟迪。

亟待破解：晚期BTC患者生存困境

BTC是一種起源于膽道系統(tǒng)的高度侵襲性的實體瘤，約占所有消化道惡性腫瘤的3%3，近年來發(fā)病率呈上升趨勢。BTC起病隱匿，早期癥狀多不明顯，確診時多為晚期，手術(shù)切除率僅20%~30%，患者預(yù)后極差4。

近年來，BTC的系統(tǒng)治療格局不斷演變，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑（ICI）的出現(xiàn)，為BTC治療帶來新希望。隨著研究的不斷深入，ICI聯(lián)合治療策略逐漸成為新趨勢，旨在通過不同治療手段的協(xié)同作用，克服腫瘤細胞的耐藥性，增強免疫治療的效果。

策略探索：從化療到免疫聯(lián)合的進階演進

多年來，吉西他濱聯(lián)合順鉑（GemCis）方案是臨床上用于晚期BTC的標準一線治療方案，但總體獲益有限。TOPAZ-1研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心的III期注冊臨床試驗，是全球首個通過免疫聯(lián)合治療方案改善晚期BTC患者OS、無進展生存期（PFS）、ORR的III期臨床研究2，使得度伐利尤單抗聯(lián)合GemCis方案成為晚期不可切除BTC一線治療新標準。3年隨訪數(shù)據(jù)也進一步證明，度伐利尤單抗聯(lián)合GemCis的3年OS率是對照組的兩倍以上（14.6% vs 6.9%），且風險比（HR）由0.80進一步降低至0.745。度伐利尤單抗聯(lián)合GemCis方案在BTC患者中具有臨床意義的長期生存獲益。TopDouble研究是一項針對中國人群設(shè)計的Ⅲｂ期、單臂、開放標簽、多中心的臨床研究，旨在評估度伐利尤單抗聯(lián)合基于吉西他濱的化療方案作為中國不可切除BTC患者一線治療的有效性和安全性6。2025年CSCO年會上公布的分析結(jié)果顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合3種基于吉西他濱的化療方案安全性可管理、耐受性良好，涵蓋ECOG PS 2分患者，近期療效獲益與TOPAZ-1研究總體趨勢一致7。

TOURMALINE亞洲數(shù)據(jù)發(fā)布：療效獲益、安全性可控，照亮更廣泛患者人群

研究設(shè)計

TOURMALINE研究（NCT05771480）是一項正在進行的全球、單臂、開放標簽的IIIb期研究，評估了度伐利尤單抗聯(lián)合基于吉西他濱的化療方案作為晚期BTC一線治療的安全性與有效性。本次ESMO Asia大會重點報告了來自亞洲患者的早期分析結(jié)果。研究納入了包括TOPAZ-1研究中排除在外的患者，如ECOG PS評分為2分、壺腹癌以及術(shù)后或輔助治療后6個月內(nèi)復發(fā)的患者。納入患者接受度伐利尤單抗（1500mg）以及研究者選擇的G-based化療方案（度伐利尤單抗+吉西他濱單獨使用，或與順鉑[僅ECOG PS評分為2分患者使用]、卡鉑、奧沙利鉑、替吉奧[S-1]、順鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合使用）。給藥方面，度伐利尤單抗首次輸注時間為60分鐘，從第2周期起輸注時間縮短至30分鐘。

截至數(shù)據(jù)截止日期（2024年8月7日），90例亞洲患者（韓國49例，日本36例，新加坡5例）接受了至少一劑治療并納入分析。主要終點為6個月內(nèi)的常見不良反應(yīng)事件評價標準（CTCAE）≥3級可能與治療相關(guān)不良反應(yīng)（PRAEs）發(fā)生率，關(guān)鍵次要終點包括OS、ORR、PFS、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DoR）及安全性耐受性等（圖1）。

圖1 TOURMALINE研究設(shè)計

（引自2025 ESMO Asia幻燈截圖）

研究結(jié)果

本次研究的亞洲患者中位年齡為66.5歲，其中女性患者占40.0%（36/90）。從腫瘤原發(fā)部位看，肝內(nèi)膽管癌最為常見，占51.1%（46/90）。疾病分期方面，高達74.4%（67/90）的患者在入組時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移（M1）。ECOG PS 2分患者占16.7%（15/90）。值得注意的是，所有ECOG PS 2分的患者均被分配至度伐利尤單抗+吉西他濱+順鉑（D+Gem+Cis）治療組（表1）。

表1 TOURMALINE研究患者基線特征

（引自2025 ESMO Asia幻燈截圖）

安全性數(shù)據(jù)顯示，亞洲患者中≥3級可能與研究相關(guān)的PRAEs發(fā)生率為53.3%（95% CI, 42.51–63.93）（表2），整體與TOPAZ-1全球數(shù)據(jù)趨勢一致。31.1%的患者經(jīng)歷了嚴重AE（SAE），AE導致的死亡出現(xiàn)2例，經(jīng)研究者評估均與研究治療無關(guān)。各組出現(xiàn)導致治療中斷的AE發(fā)生率為12.2%，免疫介導的AE發(fā)生率為13.3%（表3）。常見不良反應(yīng)包括中性粒細胞計數(shù)降低、貧血、血小板計數(shù)降低和膽管炎等。

表2 TOURMALINE研究主要終點結(jié)果

（引自2025 ESMO Asia幻燈截圖）

表3 TOURMALINE研究安全性數(shù)據(jù)

（引自2025 ESMO Asia幻燈截圖）

第一周期度伐利尤單抗輸注時間為60分鐘。從第二周期開始，度伐利尤單抗輸注時間減為30分鐘。結(jié)果顯示，輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率為6.7%，過敏/超敏反應(yīng)發(fā)生率為1.1%（表4）。

表4 化療藥物輸液相關(guān)反應(yīng)和過敏反應(yīng)數(shù)據(jù)

（引自2025 ESMO Asia幻燈截圖）

療效數(shù)據(jù)顯示，在亞洲患者中，整體ORR達26.7%。其中，ECOG PS 2分的患者接受度伐利尤單抗聯(lián)合GemCis方案治療，ORR達到了50.0%，與全球治療人群中的ORR相當（44.4%），展現(xiàn)了令人鼓舞的療效獲益數(shù)據(jù)（表5）。

表5 TOURMALINE研究ECOG PS 2分的患者ORR結(jié)果

（引自2025 ESMO Asia幻燈截圖）

小結(jié)

TOURMALINE研究在亞洲患者中的結(jié)果，提示度伐利尤單抗聯(lián)合G-based化療方案作為晚期BTC一線治療中的療效獲益，安全性可管理。ORR數(shù)據(jù)與全球TOPAZ-1研究（26.7%）和TopDouble研究（度伐利尤單抗聯(lián)合GEMOX治療組ORR為28.3%，GS1治療組ORR為22.4%，GemCis治療組ECOG PS 2分患者ORR達19%）相當，進一步支持了度伐利尤單抗聯(lián)合GemCis方案在更廣泛、更多樣化人群中的應(yīng)用，夯實了度伐利尤單抗作為晚期BTC一線治療骨架藥物的地位，同時輸注30分鐘的給藥方式有望為BTC患者帶來便捷高效的治療選擇。

專家點評

秦叔逵教授：

BTC是一組起源于膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，約占所有消化道惡性腫瘤的3%，目前發(fā)病呈現(xiàn)出緩慢上升的趨勢。BTC具有高度侵襲性，起病隱匿，早期癥狀多不典型，確診時多數(shù)已達中晚期，手術(shù)切除率僅20%~30%，治療困難，預(yù)后極差。臨床上對于晚期BTC的治療手段和藥物非常有限，多年來吉西他濱聯(lián)合順鉑（GemCis）方案一直作為一線標準治療方案，但是其ORR比較低，生存獲益十分有限。近年來，采用免疫檢查點抑制劑治療多種惡性腫瘤取得了許多突破，受其啟發(fā)，將免疫聯(lián)合化療用于晚期BTC也顯示出良好的有效性和安全性，帶來了新的曙光。

在本次2025 ESMO Asia大會上，TOURMALINE研究（NCT05771480）協(xié)作組與會，重點報告了在亞洲人群中采用度伐利尤單抗聯(lián)合吉西他濱為基礎(chǔ)化療一線治療晚期BTC的早期療效與安全性結(jié)果：在亞洲患者中，該聯(lián)合方案的ORR達到26.7%；同時，在接受任何研究治療的6個月內(nèi)，可能與研究治療相關(guān)的3/4級PRAEs發(fā)生率為53.3%，這些與該研究的全球人群以及關(guān)鍵性III期臨床試驗（TOPAZ-1研究）的數(shù)據(jù)基本一致和可以比擬。另外，雖然任何級別的AE發(fā)生率為98.9%，但是SAE發(fā)生率僅為31.1%，導致任何治療中止的AE發(fā)生率為12.2%，并且沒有發(fā)生與研究治療相關(guān)的死亡事件。

本人作為Co-Leading PI牽頭組織的中國IIIb期臨床試驗（TopDouble研究），數(shù)據(jù)同樣可喜，充分證實了度伐利尤單抗聯(lián)合G-based方案治療晚期BTC患者，也與TOPAZ?1研究具有類似的安全性與客觀療效趨勢。TOURMALINE研究在一線治療BTC具有重要的科學意義和臨床價值，其研究結(jié)果與TopDouble研究數(shù)據(jù)可以相互印證和相互補充，共同提供了重要的循證醫(yī)學依據(jù)，必將有助于在中國的臨床上繼續(xù)積極推廣和應(yīng)用度伐利尤單抗聯(lián)合G-based方案。

展望未來，2026年，全球TOPAZ-1研究將讀出4年長期隨訪數(shù)據(jù)，TOURMALINE和TopDouble研究也將有更多療效數(shù)據(jù)發(fā)表，以持續(xù)補充更多基于全球和中國臨床醫(yī)生在真實世界中的未竟之需。讓我們期待以度伐利尤單抗為骨架聯(lián)合多種G-Based為代表的免疫聯(lián)合化療方案為中國及全球一線晚期BTC的帶來更多的治療選擇，提示患者獲益。

專家簡介

秦叔逵 教授

• 中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫(yī)院和南京天印山醫(yī)院院長，首席專家，一級教授、主任醫(yī)師

• 國家統(tǒng)計源核心期刊《臨床腫瘤學雜志》主編

• 中國藥科大學、南京醫(yī)科大學和南京中醫(yī)藥大學特聘教授、博士研究生導師

• 長期從事臨床腫瘤診斷、治療和研究工作，系中央保健委員會會診專家

• 亞洲臨床腫瘤學聯(lián)盟（FACO）常務(wù)理事

• 國際腫瘤免疫學會（SITC）和亞洲臨床腫瘤學會（ACOS）常務(wù)理事

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）指導委員會主任委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）胰腺癌專家委員會主任委員

• 北京CSCO基金會監(jiān)事長

• 國家藥品監(jiān)督管理局血液和腫瘤藥物咨詢委員會核心專家

• 國家衛(wèi)健委腫瘤學能力建設(shè)與繼續(xù)教育專家委員會主任委員

參考文獻：

1.Oh DY, et al. TOURMALINE study of durvalumab (D) in combination with gemcitabine (G)-based chemotherapy in advanced biliary tract cancer (晚期BTC): early safety and efficacy results in participants (pts) from Asia. 2025 ESMO Asia 272O.

2.Oh DY, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2200015.

3.全志偉,劉青光,程南生,等.膽道惡性腫瘤轉(zhuǎn)化治療專家共識（2025）[J].中國普通外科雜志,2025,34(08):1589-1602.

4.中國臨床腫瘤學會 (CSCO) 膽道腫瘤專家委員會.《膽道惡性腫瘤免疫檢查點抑制劑治療中國專家共識(2025版)》[J].臨床腫瘤學雜志,2025,30(06):598-608.

5.Oh DY, et al. Durvalumab plus chemotherapy in advanced biliary tract cancer: 3-year overall survival update from the phase III TOPAZ-1 study. J Hepatol. 2025 May 15: S0168-8278(25)02201-9.

6.Sun H, et al. Durvalumab (D) plus gemcitabine-based (gem-based) chemotherapy as first-line therapy for Chinese patients (pts) with advanced biliary tract cancers (晚期BTC): A phase IIIb, single arm, open-label, multi-center study (TopDouble).2024 ESMO 45P.

7.Zhou J, et al. Primary Analysis of a Phase lllb, Single-arm, Open-label, Multicenter study of Durvalumab in Combination with Gemcitabine-based Chemotherapy for Chinese patients with Advanced Biliary Tract Cancer: TopDouble. 2025 CSCO.

撰寫：Chiu

審校：Arrival

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

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