中性粒細(xì)胞是循環(huán)系統(tǒng)中數(shù)量最多的白細(xì)胞群，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。中性粒細(xì)胞上的一種糖蛋白CD177正逐漸成為重要的免疫調(diào)節(jié)因子，它可從根本上影響多種人類炎癥性疾病。然而，中性粒細(xì)胞中CD177糖生物學(xué)在神經(jīng)炎癥中的作用和調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚。

2025年4月17日，上海交通大學(xué)李佩盈，俞衛(wèi)鋒和中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所袁鈞瑛共同通訊在PNAS（IF=9.4）在線發(fā)表題為“St3gal5-mediated sialylation of glyco-CD177 on neutrophils restricts neuroinflammation following CNS injury”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在人和小鼠中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，CD177+中性粒細(xì)胞顯著擴(kuò)增并浸潤受損大腦。

通過單細(xì)胞RNA測序和遺傳學(xué)方法，作者發(fā)現(xiàn)CD177+中性粒細(xì)胞作為抗炎亞群，在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的神經(jīng)炎癥中起關(guān)鍵作用。作者進(jìn)一步確定了一種唾液酸轉(zhuǎn)移酶（ST）St3gal5，它能夠介導(dǎo)中性粒細(xì)胞上糖基化CD177的唾液酸化和細(xì)胞表面呈現(xiàn)。糖蛋白組學(xué)顯示，St3gal5缺陷型中性粒細(xì)胞的唾液酸化水平下調(diào)。中性粒細(xì)胞特異性耗竭St3gal5可阻止大腦浸潤的中性粒細(xì)胞表面CD177的呈現(xiàn)，并加劇神經(jīng)炎癥。給予FDA批準(zhǔn)的抗癲癇藥丙戊酸（VPA）（一種St3gal5上調(diào)劑）可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的糖基化，并減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的神經(jīng)炎癥。本研究揭示了中性粒細(xì)胞的糖免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，并提示VPA可作為靶向中性粒細(xì)胞糖生物學(xué)的方法，以對抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的神經(jīng)炎癥。

中性粒細(xì)胞是循環(huán)中最豐富的白細(xì)胞群，在介導(dǎo)炎癥和組織損傷修復(fù)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。與其他全身性炎癥情況不同，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷后的神經(jīng)炎癥因大腦常駐免疫系統(tǒng)相對孤立而具有獨(dú)特特征。原發(fā)性腦損傷后繼發(fā)神經(jīng)炎癥和細(xì)胞內(nèi)生化級聯(lián)反應(yīng)，這導(dǎo)致中風(fēng)患者癡呆等神經(jīng)功能缺損風(fēng)險增加15%至30%，而創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）患者風(fēng)險增加63%至96%。作為CNS損傷部位的早期反應(yīng)者，浸潤的中性粒細(xì)胞傳統(tǒng)上被認(rèn)為是能夠降解血腦屏障（BBB）的促炎細(xì)胞群，通過釋放金屬蛋白酶和促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α。然而，許多評估阻斷中性粒細(xì)胞募集效果的臨床試驗均告失敗。

近期研究表明，中性粒細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組和表面蛋白表達(dá)方面展現(xiàn)出前所未有的多樣性。CD177是一種由不同比例中性粒細(xì)胞表達(dá)的糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定蛋白，已被確定為骨髓增生性疾病的有用生物標(biāo)志物。CD177的功能在中性粒細(xì)胞中得到了最深入的研究，它涉及多種過程，如跨內(nèi)皮遷移、細(xì)胞存活和抗菌活動。在人類炎癥條件下，如炎癥性腸?。↖BD）、牙周炎、心肌梗死和膽道閉鎖中，CD177+中性粒細(xì)胞數(shù)量增加。研究表明，CD177+中性粒細(xì)胞在IBD中發(fā)揮保護(hù)作用。然而，CD177+中性粒細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中的作用仍知之甚少。

CNS損傷后，CD177+中性粒細(xì)胞過繼性轉(zhuǎn)移具有神經(jīng)保護(hù)作用（圖片源自PNAS）

胞質(zhì)中性粒細(xì)胞顆粒中的生物活性糖蛋白參與執(zhí)行炎癥部位的關(guān)鍵功能，如吞噬作用、脫顆粒和中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)的釋放。最近的一項研究顯示了中性粒細(xì)胞粒系生成過程中的糖蛋白重塑。此外，糖基化失調(diào)已被廣泛認(rèn)為有助于癌癥、感染和慢性炎癥性疾病中的信號傳導(dǎo)受損。因此，了解中性粒細(xì)胞糖生物學(xué)可能有助于開發(fā)針對日益普遍的免疫紊亂的新型治療策略。

唾液酸化是糖蛋白和糖脂上的一種翻譯后修飾，由各種位于高爾基體的酶（稱為唾液酸轉(zhuǎn)移酶STs）催化。這些酶通過不同的糖苷鍵（2-3、2-6或2-8）將唾液酸附著到聚糖鏈上。唾液酸化主要發(fā)生在細(xì)胞膜表面，并在細(xì)胞生物學(xué)中發(fā)揮多種重要功能。例如，唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素（siglecs）通過識別細(xì)胞表面特定的唾液酸化聚糖來調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的功能，從而幫助區(qū)分自身和外來抗原。唾液酸化還影響趨化因子與其相應(yīng)受體的結(jié)合，從而在炎癥過程中白細(xì)胞募集和停滯中發(fā)揮關(guān)鍵作用。St3gal5是編碼參與合成糖鞘脂GM3的ST的基因，具有將唾液酸添加到乳糖基神經(jīng)酰胺上的能力。然而，關(guān)于St3gal5在糖蛋白唾液酸化中的作用知之甚少。

本研究表明，在人類和小鼠中，CNS損傷后CD177+中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著增加。抗炎的CD177+中性粒細(xì)胞在改善CNS損傷后的神經(jīng)炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。中性粒細(xì)胞特異性St3gal5耗竭阻止了中性粒細(xì)胞表面CD177的呈現(xiàn)，并導(dǎo)致CNS損傷后神經(jīng)炎癥加劇。丙戊酸（VPA）是一種St3gal5上調(diào)劑，其應(yīng)用可減輕CNS損傷后的神經(jīng)炎癥。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了CD177糖蛋白唾液酸化在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中的重要性。作者的研究結(jié)果表明，靶向中性粒細(xì)胞中的St3gal5是治療CNS損傷后神經(jīng)炎癥的潛在方法。

https://doi.org/10.1073/pnas.2426187122