癌基因類固醇受體輔激活子-3 (SRC-3)在雌激素受體(ER)介導的下游轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起著關(guān)鍵作用，從而促進乳腺癌內(nèi)分泌抵抗的發(fā)生和發(fā)展。

2025年5月28日，武漢大學周海兵、李姝、舒紅兵共同通訊在Journal of Medicinal Chemistry在線發(fā)表題為“Intercepting the Downstream of the Estrogen Receptor Signaling Pathway: Discovery of a Potent and Efficient SRC-3 PROTAC Degrader for Overcoming Endocrine Resistance Breast Cancer”的研究論文，該研究報告了一系列新的有效的SRC-3 PROTACs來克服內(nèi)分泌抵抗。這些PROTACs能夠有效降解SRC-3并抑制野生型和內(nèi)分泌抗性乳腺癌細胞的增殖。

值得注意的是，化合物BY13可以顯著抑制耐藥性乳腺腫瘤的生長，而在小鼠中沒有觀察到毒性。機理研究表明，這些SRC-3蛋白降解酶的降解能力是泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)途徑依賴的。此外，與雄激素受體相比，BY13對ER信號通路表現(xiàn)出高度選擇性的阻斷作用。這項概念驗證研究堅定地證實了SRC-3是乳腺癌治療的一個有前途的治療靶點，并強調(diào)了BY13是開發(fā)新療法以克服乳腺癌內(nèi)分泌耐藥性的先導化合物。

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤，其特征在于異質(zhì)性。13根據(jù)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子受體2 (HER2)的病理狀態(tài)，結(jié)合其他標記物的分子分析，乳腺癌被分為不同的亞型。大約70%的乳腺癌為雌激素受體陽性(ER+)， 伴隨或不伴隨孕酮受體(PR)表達。在被內(nèi)源性雌激素激活后，過度表達的雌激素受體可推動乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，使雌激素受體成為開發(fā)靶向治療的有吸引力的靶點。一系列阻斷雌激素受體信號的抗激素藥物(即內(nèi)分泌療法)已經(jīng)開發(fā)出來并得到臨床驗證，如芳香酶抑制劑(AI)來曲唑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)他莫昔芬、選擇性雌激素受體下調(diào)劑(SERD)氟維司群等。但是，30-50%接受這些內(nèi)分泌治療的患者最終會產(chǎn)生耐藥性。高通量DNA測序分析顯示，ESR1突變占總獲得性耐藥性的50%。特別是，ER配體結(jié)合口袋(LBP)氨基酸突變，如D538G和Y537S，在乳腺癌患者長期接受AIs或SERMs治療后會產(chǎn)生特別明顯的耐藥性。

與阻斷雌激素合成或抑制雌激素與雌激素受體結(jié)合的策略相反，SERDs對雌激素受體蛋白的直接下調(diào)作用部分逆轉(zhuǎn)了內(nèi)分泌治療的困境。此外，自2001年首次提出蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)的概念以來，這種泛素蛋白酶體系統(tǒng)依賴性技術(shù)已得到廣泛開發(fā)和應用，尤其是在癌癥治療領(lǐng)域。目前，超過30種PROTAC降解劑已進入臨床試驗的不同階段。 包括一系列ERα PROTAC。其中，代表性的erαPROTAC降解劑ARV-471已進入III期臨床試驗，并已證明對野生型和內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌均有顯著療效。PROTAC不僅可以有效抑制蛋白質(zhì)的催化活性，還可以攔截其非酶功能，如橋接功能。因此，基于PROTAC技術(shù)開發(fā)一系列有效的SRC-3降解劑可能會克服現(xiàn)有SRC-3抑制劑的缺點，并表現(xiàn)出更顯著的抗耐藥乳腺癌活性。

機理模式圖（圖源自Journal of Medicinal Chemistry）

在該研究中，研究人員設(shè)計并合成了一系列的SRC-3 PROTACs，通過各種連接體將SI-2與不同的E3配體連接起來。其中，降解菌BY13不僅能顯著降解SRC-3和下調(diào)ERα水平，而且在體內(nèi)外對內(nèi)分泌耐藥乳腺癌均有顯著的抑制活性，且無明顯毒性。在機制上，BY13的降解能力是泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)途徑依賴的，它通過誘導內(nèi)分泌抵抗的乳腺癌細胞的細胞周期停滯和凋亡來發(fā)揮抗內(nèi)分泌抵抗活性。體內(nèi)藥代動力學研究表明，BY13表現(xiàn)出很高的代謝穩(wěn)定性。更重要的是，它有效地抑制了內(nèi)分泌耐藥乳腺腫瘤的生長，而沒有誘導毒性。因此，BY13代表了一種新的和有前途的候選藥物，用于開發(fā)旨在克服內(nèi)分泌抵抗的有效的抗乳腺癌藥物。

參考信息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00425