E3連接酶和RNA結(jié)合蛋白介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子失調(diào)導(dǎo)致自身免疫性和炎癥性疾病。然而，RNA結(jié)合E3連接酶是否能調(diào)節(jié)特定的促炎細(xì)胞因子表達(dá)仍不清楚。

2025年6月16日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology（IF=27.8）在線發(fā)表題為“The RNA-binding E3 ligase MKRN2 selectively disruptsIl6translation to restrain inflammation”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合E3連接酶MKRN2選擇性抑制脂多糖激活的巨噬細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6 (IL-6)的表達(dá)。

LysM-Cre+Mkrn2fl/fl小鼠在脂多糖治療后顯示血清中IL-6的量增加，并顯示實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的嚴(yán)重性增加，這與IL-6的增加有關(guān)。在潰瘍性結(jié)腸炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床樣本中，MKRN2的表達(dá)與IL-6的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。從機(jī)制上講，在與Il6信使RNA結(jié)合后，MKRN2將K29多泛素鏈連接到PAIP1的Lys 179殘基，PAIP1是一種翻譯起始輔激活因子，它阻斷PAIP1-eIF4A相互作用，從而抑制Il6mRNA的翻譯效率。該發(fā)現(xiàn)通過(guò)干擾特定促炎細(xì)胞因子的翻譯，為炎癥性自身免疫性疾病提供了機(jī)制性見(jiàn)解和潛在的治療策略。

促炎細(xì)胞因子是炎癥性疾病的關(guān)鍵介質(zhì)，在幾個(gè)水平上受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)，包括轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，以避免不必要的炎癥并維持體內(nèi)平衡。促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)在很大程度上受到先天免疫信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同激活的調(diào)節(jié)，其中翻譯后和表觀遺傳修飾起著關(guān)鍵作用。此外，RNA結(jié)合蛋白(RBP)通過(guò)RNA剪接、修飾、核輸出、翻譯和衰退在先天免疫反應(yīng)和炎癥的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，多功能RBPs介導(dǎo)特定促炎細(xì)胞因子翻譯調(diào)節(jié)的機(jī)制需要進(jìn)一步研究，以獲得免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和功能障礙的完整圖像。

蛋白質(zhì)的泛素修飾在體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)(包括炎癥性疾病)中起著關(guān)鍵作用。據(jù)報(bào)道，幾種E3連接酶通過(guò)直接結(jié)合和修飾其底物，在調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)和炎癥中起關(guān)鍵作用。然而，對(duì)包含RNA結(jié)合基序(E3-RBPs)的E3連接酶的研究，以及它們是否可以通過(guò)直接結(jié)合其信使RNA來(lái)調(diào)節(jié)特異性促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，仍處于起步階段。E3-RBP Roquin-1通過(guò)其RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域與TnfmRNAs結(jié)合，以泛素連接酶活性非依賴(lài)性方式促進(jìn)降解并抑制炎癥反應(yīng)。MEX3C通過(guò)介導(dǎo)RIG-I的K63多泛素化增強(qiáng)先天抗病毒反應(yīng)，但這不需要RNA結(jié)合。因此，E3-RBPs是否能結(jié)合特定的mRNA并在mRNA/蛋白復(fù)合體中發(fā)揮E3活性來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)仍需要進(jìn)一步闡明。

MKRN2在體內(nèi)平衡和炎癥消退中調(diào)節(jié)IL-6翻譯的作用模型（圖源自Nature Immunology）

mRNA翻譯的起始是蛋白質(zhì)合成的主要限速步驟。在這個(gè)過(guò)程中，mRNA環(huán)化形成的閉環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)于翻譯起始復(fù)合物的形成和多輪翻譯的維持是必不可少的。mRNA的閉環(huán)形成由加帽的5’末端和多聚腺苷酸化的3’末端之間的相互作用支持，并由eIF4F復(fù)合物和聚腺苷酸結(jié)合蛋白PABPC1介導(dǎo)。在哺乳動(dòng)物系統(tǒng)中，PABP相互作用蛋白PAIP1通過(guò)與eIF4A和eIF3的相互作用穩(wěn)定PABPC1–eIF4G的相互作用。然而，mRNA環(huán)化介導(dǎo)的翻譯起始和維持在調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生和炎癥中的潛在重要性以及E3-RBP是否在選擇性mRNA翻譯中起關(guān)鍵作用尚不清楚。

在這里，研究人員使用脂多糖(LPS)刺激的巨噬細(xì)胞的微陣列分析和短干擾RNA (siRNA)為基礎(chǔ)的功能篩選來(lái)鑒定可以抑制炎癥反應(yīng)的E3-RBP。研究發(fā)現(xiàn)，E3-RBP MKRN2通過(guò)其E3連接酶和RNA結(jié)合活性之間的合作，選擇性抑制促炎細(xì)胞因子Il6的翻譯，從而抑制和消除炎癥。該發(fā)現(xiàn)揭示了一種抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的新機(jī)制，這種機(jī)制可以作為炎癥性自身免疫性疾病治療干預(yù)的靶點(diǎn)。

參考信息：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02183-x#Sec36