上周，在這篇科普文中，我說(shuō)過(guò) “麥角硫因能不能抗衰老”這個(gè)問(wèn)題的答案是“證據(jù)不足，尚不明確”。為了教你學(xué)會(huì)簡(jiǎn)單評(píng)估證據(jù)，在這篇科普文中，我教了你第一招，讓你知道了基礎(chǔ)研究是在分子、細(xì)胞或者動(dòng)物身上做的機(jī)制探索，其結(jié)果僅供科研人員做進(jìn)一步研究時(shí)參考；在這篇科普文中，我又教了你第二招，讓你知道了不能僅憑相關(guān)性研究的結(jié)果推斷因果，其結(jié)果也僅供科研人員做進(jìn)一步研究時(shí)參考，不能作為支持你購(gòu)買(mǎi)麥角硫因補(bǔ)充劑抗衰老的證據(jù)。能夠支持你購(gòu)買(mǎi)它抗衰老的證據(jù)得是臨床試驗(yàn)結(jié)果。

今天，我再來(lái)教你第三招：學(xué)會(huì)識(shí)別臨床試驗(yàn)中的臨床結(jié)局與替代結(jié)局。學(xué)會(huì)了這一招，你就能徹底明白，為什么麥角硫因現(xiàn)階段的臨床試驗(yàn)結(jié)果，仍然不能作為支持你購(gòu)買(mǎi)它抗衰老的證據(jù)。

01

什么是臨床結(jié)局

臨床結(jié)局中的“結(jié)局”又叫做“終點(diǎn)（endpoints）”，因?yàn)槎呓?jīng)?；煊?，所以我在這里特別說(shuō)一下。它指的是在臨床試驗(yàn)中，研究人員事先寫(xiě)進(jìn)研究方案，用來(lái)評(píng)估藥物療效的結(jié)局指標(biāo)。

通常，想要驗(yàn)證一款藥物是否有效，研究人員會(huì)采用能直接反映患者是否獲益的指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)估，這個(gè)指標(biāo)就是臨床結(jié)局。

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心的定義，“

臨床結(jié)局評(píng)估是來(lái)自患者及其看護(hù)者、醫(yī)生或其他評(píng)估人員，用于評(píng)價(jià)患者個(gè)體感受、功能或生存狀態(tài)的評(píng)估工具或手段，通常需要主觀評(píng)估而非直接的事實(shí)呈現(xiàn)

截取自《以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行 2023年版）

這里的關(guān)鍵語(yǔ)句是“主觀評(píng)估而非直接的事實(shí)呈現(xiàn)”。即患者能不能從藥物獲益，要聽(tīng)患者說(shuō)或者觀察患者的癥狀是不是緩解了、功能是不是改善了、壽命是不是延長(zhǎng)了，而不能直接用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)到的數(shù)據(jù)推斷患者是否獲益。

通常，評(píng)估癥狀是否緩解會(huì)采用數(shù)字評(píng)分量表（如數(shù)字疼痛量表），評(píng)估功能是否改善會(huì)采用功能評(píng)估量表或者客觀運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（如六分鐘步行試驗(yàn)），評(píng)估壽命是否延長(zhǎng)會(huì)采用生存分析指標(biāo)（如總生存期）等，這些直接衡量患者生存和生活質(zhì)量的指標(biāo)才是評(píng)估藥品療效的金標(biāo)準(zhǔn)。

這就好比你生病去看醫(yī)生，醫(yī)生不能僅憑你的化驗(yàn)單結(jié)果就說(shuō)你是什么病，他得聽(tīng)你講述癥狀、發(fā)病過(guò)程以及治療情況后，才能給你下診斷。

02

什么是替代結(jié)局

臨床試驗(yàn)中，不能直接衡量患者生存和生活質(zhì)量的療效評(píng)估指標(biāo)就是替代結(jié)局。比如實(shí)驗(yàn)室測(cè)量指標(biāo)、影像指標(biāo)、生物標(biāo)志物等。

根據(jù)FDA的定義，“

在某些臨床試驗(yàn)中，可以用替代結(jié)局來(lái)取代臨床結(jié)局。例如，當(dāng)所關(guān)注的臨床結(jié)局（如中風(fēng)）需要很長(zhǎng)時(shí)間才能觀察到，或者當(dāng)控制替代結(jié)局（如控制血壓）帶來(lái)臨床獲益已被充分證實(shí)；又或者，在倫理上無(wú)法開(kāi)展以臨床結(jié)局為終點(diǎn)的研究，也會(huì)選擇替代結(jié)局。要讓替代結(jié)局能夠被接受并替代臨床結(jié)局，必須積累大量證據(jù)，其中既包括流行病學(xué)研究，也包括臨床試驗(yàn)的結(jié)果

截取自FDA官網(wǎng)

其中，提醒你注意最后這句：“要讓替代結(jié)局能夠被接受并替代臨床結(jié)局，必須積累大量證據(jù)，其中既包括流行病學(xué)研究，也包括臨床試驗(yàn)的結(jié)果”。

舉個(gè)例子，你可能知道，新冠期間，為加快臨床急需藥品上市，無(wú)論是在國(guó)內(nèi)還是在國(guó)外，都快速批準(zhǔn)上市了一些抗新冠病毒藥。但你可能不知道，這些上市的新藥，基本上都是附條件上市。其中，有些藥附條件就是因?yàn)椴捎玫氖翘娲Y(jié)局而不是臨床結(jié)局，比如采用的是病毒載量下降，而沒(méi)有采用患者好轉(zhuǎn)或避免重癥。

對(duì)于依據(jù)替代結(jié)局附條件上市的藥物，藥監(jiān)部門(mén)會(huì)要求廠家在藥品說(shuō)明書(shū)上反復(fù)注明：“本品為基于替代終點(diǎn)（或中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)）獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證”。

截取自《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)》（試行 2020年版）

03

簡(jiǎn)析麥角硫因抗衰老臨床試驗(yàn)中采用的結(jié)局

知道了臨床結(jié)局和替代結(jié)局的不同后，我?guī)惴治鲆幌蔓溄橇蛞蛏碳曳窒淼柠溄橇蛞蚩顾ダ舷嚓P(guān)臨床試驗(yàn)，看看它采用的是哪種結(jié)局。

截取自公眾號(hào)“科倫永年大健康”

通覽商家在公眾號(hào)上發(fā)表的文章“國(guó)際上與麥角硫因相關(guān)的人體功效試驗(yàn)文獻(xiàn)分享“，唯一和抗衰老沾邊的研究是文獻(xiàn)7，

2024年日本金沢大學(xué)Junya Kawai教授在80名20 - 64歲的健康女性中進(jìn)行了隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果表明每天服用含25毫克麥角硫因的補(bǔ)劑，持續(xù)補(bǔ)充 12 周，顯著改善了皮膚的保濕性、皺紋、質(zhì)地等皮膚狀態(tài)”

我為什么用“沾邊“這個(gè)詞呢？因?yàn)樯碳以谖恼吕锿祿Q了概念，文獻(xiàn)7里的受試者服用的是一種富含麥角硫因的平菇粉壓縮片，不是麥角硫因補(bǔ)劑。

出于好奇，我搜到了這款叫做“Shimofuri Hiratake”的日本蘑菇，據(jù)說(shuō)這名字源于蘑菇蓋上的大理石花紋（如下圖），聽(tīng)說(shuō)汁多肉厚，很美味。

日本蘑菇Shimofuri Hiratake

所以準(zhǔn)確地說(shuō)，這是一項(xiàng)富含麥角硫因蘑菇改善皮膚狀態(tài)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，它研究的是蘑菇而不是麥角硫因補(bǔ)充劑。

鑒于當(dāng)前沒(méi)有麥角硫因補(bǔ)充劑抗衰老的可靠臨床試驗(yàn)，我暫且用這篇蘑菇研究帶你簡(jiǎn)單分析一下，看它使用的是哪種臨床試驗(yàn)結(jié)局。

細(xì)讀文獻(xiàn)，你會(huì)發(fā)現(xiàn)它的主要結(jié)局指標(biāo)是測(cè)量皮膚水分含量和經(jīng)表皮失水量，兩個(gè)指標(biāo)都是通過(guò)儀器測(cè)量，受試者并沒(méi)有參與評(píng)分。根據(jù)前文藥審中心的定義，臨床結(jié)局需要 “主觀評(píng)估”，所以這些指標(biāo)只能是替代結(jié)局，而不是臨床結(jié)局。

小結(jié)一下：只有主觀評(píng)估且直接反映患者“是否感覺(jué)更好、功能更佳或壽命更長(zhǎng)”的指標(biāo)，才是臨床結(jié)局，而那些實(shí)驗(yàn)室數(shù)值、影像指標(biāo)、生物標(biāo)志物等指標(biāo)，與患者真實(shí)獲益無(wú)直接對(duì)應(yīng)，只能叫替代結(jié)局；它們?nèi)粝搿稗D(zhuǎn)正”，必須累積大量循證證據(jù)，或者把療效評(píng)價(jià)指標(biāo)改成臨床結(jié)局后重做臨床試驗(yàn)。基于上述信息分析，商家展示的富含麥角硫因蘑菇人體臨床試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)僅是皮膚含水量和經(jīng)表皮失水量等儀器測(cè)量數(shù)值，屬于典型的替代結(jié)局，遠(yuǎn)不能證明其有抗皺抗衰的真實(shí)作用。

最后，我想強(qiáng)調(diào)的是：循證醫(yī)學(xué)最寶貴的不是某個(gè)研究結(jié)論，而是那套讓我們學(xué)會(huì)辨識(shí)研究結(jié)論、評(píng)估研究證據(jù)、做出明智健康選擇的思維方式。我希望這個(gè)系列的三篇文章，讓你學(xué)會(huì)了這種思維方式。（全文完）