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DMD治療是與病魔搶時間，可用的治療方式正在增加……

撰文：Nina

杜氏進行性肌營養(yǎng)不良（DMD）是一種罕見而嚴重的遺傳性肌肉疾病，也是最常見的X連鎖隱性遺傳性肌肉變性疾病。男性新生兒中，DMD的發(fā)病率約為1/3500，而出現正抓給的女性攜帶者預估為1/100000～1/45000[1]。

DMD罕見，但疾病負擔非常沉重

DMD收錄在我國《第一批罕見病目錄》中。從發(fā)病率的角度來看，DMD屬于罕見病，但對于確診患兒的家庭來說，DMD是一個真實且持續(xù)的噩夢——

DMD患兒通常表現為走路晚、易摔倒、走路慢，到3歲左右開始出現明顯的步態(tài)異常，逐漸可出現爬樓、跑跳、起立等運動受限。而4~5歲后，患兒的運動能力開始出現倒退，10~12歲時，患者可能會完全喪失獨立行走能力，需要坐上輪椅[1]。

圖1：DMD患兒運動功能喪失軌跡[2]

目前，DMD沒有治愈方法，糖皮質激素是最主要的治療手段。使用糖皮質激素可以幫助維持肌力，延緩疾病進展，從而延長患者自主行走的時間，提高生存質量，延長生存期，但存在較為明顯的副作用[3]。在社交平臺上，DMD家長們最希望的，就是能夠找到針對性的治療方法，治愈DMD。

圖2：社交平臺上，家長們對DMD展開討論

首款DMD基因治療折戟安全性

近年來，除了以糖皮質激素為主的藥物治療、支持性康復治療、呼吸及心血管支持治療等策略外，外顯子跳躍療法、基因治療等創(chuàng)新治療方案逐漸受到學界關注，讓不少患者和家屬燃起了新的希望。

首款DMD基因治療藥物——delandistrogene moxeparvovec（Elevidys）于2023年獲得了美國食藥監(jiān)局（FDA）批準，用于治療4~5歲的DMD患兒治療[4,5]。目前，已有900名患者接受了這一基因治療。鑒于這一款藥物的昂貴售價，僅2024年，這一藥物就為Sarepta公司創(chuàng)造了8.21億美元（約合59.07億人民幣）[5]。

然而，這款售價高昂、備受矚目的基因治療藥物在最近遭遇了重大的安全性滑鐵盧。6月15日，這一藥物報告了使用該藥物治療的第二例死亡病例，而第一例死亡發(fā)生于3個月前，這兩例患者均死于肝衰竭[4,5]。FDA對這兩例死亡事件表示了高度的重視，并強調會進一步采取措施保護患者的安全。值得注意的是，這兩例死亡事件均發(fā)生于年齡較大、需要的治療劑量更高的DMD患者中[4,5]。因此，Sarepta宣布自愿停止用于評估 Elevidys 在年長的行走型與非行走型 DMD 患者中的治療效果的全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。

圖3：首款獲批上市的基因治療藥物折戟安全性

希望仍在：DMD患者還有哪些選擇？

好消息是，正在開發(fā)和已經上市的創(chuàng)新治療手段并不只有Elevidys。DMD 基因共有 79 個外顯子，突變往往導致一個或多個外顯子缺失，造成移碼（reading-frame shift），導致正常功能的dystrophin蛋白無法生成[6]。外顯子跳躍療法通過引入反義寡核苷酸（AON），在細胞剪接mRNA時屏蔽缺失或移碼的外顯子，使剪接機制“跳過”這個外顯子，恢復后續(xù)外顯子的正確拼接框架，從而合成截短但部分功能的[6]。盡管無法完全治愈DMD，但外顯子跳躍療法可將嚴重的DMD類型轉換成更為溫和的疾病表型[6]。

目前在全世界范圍內獲批的外顯子跳躍治療方案主要有4款：

Eteplirsen：跳躍外顯子?51，適用于約 13–14% DMD 患者，在美國、加拿大獲批上市，歐盟正在加速審批中[6]；

Golodirsen：跳躍外顯子?53，適用約8%的患者，于2019年獲得FDA審批上市[6]；

Viltolarsen：針對跳躍外顯子?53，在美國和日本獲批上市[7]；

Casimersen：針對跳躍外顯子45，于2019年獲得FDA審批上市[8]。

值得一提的是， 2025年1月與4月，我國自主研發(fā)DMD基因治療新藥——BBM-D101注射液的臨床試驗申請（IND）相繼獲FDA與國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，也可能為DMD患者帶來新的治療希望[9,10]。

除了基因治療外，傳統(tǒng)DMD管理模式也有新藥加入

2024年5月，北京協(xié)和醫(yī)院開出第三代糖皮質激素（地夫可特）治療DMD的首個處方，為患者帶來安全性更高的治療方案[3]。

2024年3月，FDA批準了首個治療DMD的非甾體類抗炎藥givinostat治療6歲及以上DMD患者[11]。

小結

盡管首款基因治療藥物因安全性問題受挫，但DMD的治療希望并未熄滅。外顯子跳躍療法等創(chuàng)新治療方案不斷涌現的同時，傳統(tǒng)管理模式也有新藥加入，我國自主研發(fā)的基因治療藥物也已通過臨床試驗申請。相信未來會有更多有效的治療手段問世，為患者及其家庭帶來希望。

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參考文獻

[1]杜氏進行性肌營養(yǎng)不良的臨床實踐指南. 中華醫(yī)學遺傳學雜志, 2020,37(03) : 258-262.
[2]https://www.impactguru.com/info/duchenne-muscular-dystrophy-2/
[3]《罕見病杜氏肌營養(yǎng)不良進口藥，北京協(xié)和醫(yī)院開出首方》https://www.pumch.cn/detail/36152.html
[4]https://apnews.com/article/sarepta-muscular-dystophy-duchennes-gene-therapy-255d04aa3db9bd171c9bf006328ba5d3
[5]https://www.washingtonpost.com/business/2025/06/16/sarepta-elevidys-duchenne-patient-death/
[6]Aslesh T, Maruyama R, Yokota T. Skipping Multiple Exons to Treat DMD-Promises and Challenges. Biomedicines. 2018;6(1):1. Published 2018 Jan 2. doi:10.3390/biomedicines6010001
[7]Roshmi RR, Yokota T. Viltolarsen: From Preclinical Studies to FDA Approval. Methods Mol Biol. 2023;2587:31-41. doi:10.1007/978-1-0716-2772-3_2
[8]Shirley M. Casimersen: First Approval. Drugs. 2021;81(7):875-879. doi:10.1007/s40265-021-01512-2
[9]https://www.raredisease.cn/Orphan/Info/23820
[10]https://www.beliefbiomed.com/newsd-827.html
[11]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-nonsteroidal-treatment-duchenne-muscular-dystrophy

責任編輯：夢琳

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