據(jù)《Medical Xpress》報道，澳大利亞沃爾特與伊麗莎?霍爾醫(yī)學(xué)研究所（WEHI）的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，抑制 "次要剪接"過程可顯著抑制肝癌、肺癌和胃癌等多種癌癥生長，且對健康細(xì)胞損傷較小。這一通用抗癌策略為治療 KRAS 突變等難治性癌癥提供新方向，相關(guān)成果發(fā)表在《EMBO Reports》雜志。

剪接機(jī)制的癌癥弱點(diǎn)
細(xì)胞通過剪接將 RNA 轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)，其中主要剪接負(fù)責(zé) 99.5% 的基因處理，而次要剪接僅處理剩余 0.5%。研究發(fā)現(xiàn)，盡管涉及基因數(shù)量少，次要剪接對癌細(xì)胞生存至關(guān)重要。WEHI 實驗室主任瓊?希思（Joan Heath）教授解釋："癌細(xì)胞依賴次要剪接表達(dá)快速增殖所需的關(guān)鍵基因，就像高速列車依賴特殊軌道。"

雙重作用機(jī)制
該策略通過兩種途徑殺傷癌細(xì)胞：DNA 損傷累積：次要剪接缺陷導(dǎo)致 DNA 修復(fù)基因表達(dá)異常；p53 通路激活：被稱為 "基因組守護(hù)者" 的 p53 蛋白觸發(fā)癌細(xì)胞凋亡。

第一作者凱倫?多格特（Karen Doggett）博士指出："健康細(xì)胞可通過主要剪接代償，而癌細(xì)胞因快速分裂無法彌補(bǔ)這一缺陷。" 實驗顯示，正常細(xì)胞在 RNPC3 蛋白減少 50% 的情況下仍能維持基本功能。

突破 KRAS 突變困境
KRAS 突變存在于 30% 的人類癌癥中，長期被視為 "不可成藥" 靶點(diǎn)。該研究發(fā)現(xiàn)，次要剪接抑制對 KRAS 突變癌癥特別有效。"無論 KRAS 突變類型如何，癌細(xì)胞都依賴次要剪接，" 希思（Joan Heath）強(qiáng)調(diào)，"這為 ' 一刀切 ' 治療提供可能。"

目前研究團(tuán)隊已從 27 萬個化合物中篩選出 3 個潛在抑制劑，動物實驗顯示可使腫瘤負(fù)荷減少 60% 且無明顯毒副作用。計劃 2027 年啟動 Ⅰ 期臨床試驗，優(yōu)先招募標(biāo)準(zhǔn)治療無效的晚期患者。