食管癌是全球高致死率的惡性腫瘤之一。在我國,食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)是最常見的病理類型,占比高達(dá)90%。多數(shù)食管癌患者在就診時腫瘤已處于中晚期階段,通常需要包括手術(shù)、放療、化療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療。然而,由于缺乏有效的預(yù)后分層方法和可靠標(biāo)志物,食管鱗癌的精準(zhǔn)化臨床管理及靶向藥物研發(fā)受到嚴(yán)重制約。盡管多項大規(guī)模多組學(xué)研究揭示了ESCC的高度異質(zhì)性,但基于高質(zhì)量臨床隊列、具有明確預(yù)后指導(dǎo)價值的分子分型體系仍屬空白。
近日,復(fù)旦大學(xué)陳海泉教授團(tuán)隊在國際期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為Comprehensive genomic and transcriptomic analyses reveal prognostic stratification for esophageal squamous cell carcinoma的研究論文,建立了基于中國人群的食管鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后分子分型體系——“復(fù)旦分型”(FU-ESCC)。
2013年3月至2016年11月,陳海泉教授團(tuán)隊納入400例食管癌患者,比較頸胸腹三野淋巴結(jié)清掃和胸腹兩野淋巴結(jié)清掃治療胸內(nèi)中下段食管癌的臨床研究,表明增加頸部清掃雖能提供更加精確的疾病分期,但未能改善患者的總體生存,明確了食管癌外科治療的合理淋巴結(jié)清掃范圍,相關(guān)研究成果發(fā)表在British Journal of Surgery和Journal of Thoracic Oncology?;谇捌诠ぷ鳎敬窝芯渴占?03例來自上述臨床試驗隊列的患者手術(shù)切除樣本,進(jìn)行了高深度全基因組測序(WGS)和轉(zhuǎn)錄組測序(RNA-seq),系統(tǒng)描繪了中國ESCC人群的基因組和轉(zhuǎn)錄組圖譜。基于此,團(tuán)隊創(chuàng)新性地提出了食管鱗癌的“復(fù)旦分型”(FU-ESCC),將食管鱗癌劃分為三種具有顯著預(yù)后差異的分子亞型,并鑒定出可供臨床檢測的生物標(biāo)志物:
1. 上皮-角化(EpK)激活型:保留較多正常鱗狀上皮特征,術(shù)后生存時間長、術(shù)后/化療后復(fù)發(fā)率低,S100A8/A9蛋白復(fù)合物為該亞型生物標(biāo)志物;
2. 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)富集型:CAF相關(guān)基因高表達(dá),細(xì)胞增殖活躍,預(yù)后較差,F(xiàn)AP和Vimentin蛋白為該亞型生物標(biāo)志物;
3. 免疫缺失型:表現(xiàn)為顯著的免疫浸潤低、多種免疫相關(guān)功能通路低表達(dá),預(yù)后較差。
該研究基于高質(zhì)量臨床試驗隊列,系統(tǒng)解析了食管鱗狀細(xì)胞癌的分子異質(zhì)性,所提出的食管鱗癌三分型系統(tǒng)及其關(guān)鍵分子標(biāo)志物為臨床決策提供了有效的患者風(fēng)險分層與預(yù)后評估方案。在未來的研究探索中,依據(jù)分型選擇“最佳”治療方案,避免過度治療和治療不足,進(jìn)而為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代食管鱗狀細(xì)胞癌的個體化治療策略制定提供了有力的科學(xué)依據(jù)。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科陳海泉主任醫(yī)師、李斌副主任醫(yī)師,復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院曹志偉教授為本文共同通訊作者。高健助理研究員、王啟明博士、傅方求醫(yī)師、趙悅醫(yī)師、楊騰博士為共同第一作者。
原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41392-025-02306-8
專家點評
劉芝華(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院研究員,博士生導(dǎo)師)
食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)在我國發(fā)病率高,且預(yù)后較差。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳海泉教授團(tuán)隊最新發(fā)表在STTT的工作揭示ESCC的分子異質(zhì)性和預(yù)后決定因素。該研究基于203例臨床研究的ESCC患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了全基因組與轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合分析,發(fā)現(xiàn)黏蛋白家族基因突變和APOBEC突變譜系與預(yù)后不良相關(guān),而上皮角化(EpK)通路激活則與預(yù)后良好及術(shù)后復(fù)發(fā)率降低顯著相關(guān);研究進(jìn)一步驗證S100A8+ S100A9蛋白復(fù)合物為EpK通路活動的關(guān)鍵標(biāo)志物?;谝恢滦跃垲惙治鰳?gòu)建的FU-ESCC三亞型分型體系獨立于傳統(tǒng)TNM分期,將患者分為EpK激活型、CAF富集型和免疫荒漠型三類:EpK激活型高表達(dá)S100A8/A9,呈健康鱗狀上皮特征,預(yù)后優(yōu)良;CAF富集型FAP/VIM高表達(dá)、CAF豐富、增殖活躍,預(yù)后欠佳;免疫荒漠型則免疫浸潤低、預(yù)后同樣不佳。該分子分型有效揭示了ESCC的臨床異質(zhì)性并提升了預(yù)后評估精度。 這一分型方法為臨床管理提供了新的參考。FU-ESCC分型可以為不同風(fēng)險患者提供更精細(xì)的預(yù)后分層。例如,可通過檢測手術(shù)標(biāo)本中S100A8+S100A9的表達(dá)來識別EpK激活型患者:這類患者預(yù)后較好,可考慮適度減輕圍手術(shù)期治療強(qiáng)度;而CAF型或免疫型患者預(yù)后較差,則應(yīng)考慮加入抗CAF或免疫調(diào)節(jié)治療等策略。S100A8+S100A9作為易于檢測的組織學(xué)標(biāo)志物,在常規(guī)病理中具有可操作性,有望將該預(yù)后分型應(yīng)用于臨床實踐。綜上,該研究為ESCC的精準(zhǔn)治療與預(yù)后決策提供了有力的分子依據(jù),對臨床管理具有重要借鑒意義。
專家點評
高大明(中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)研究員,研究組長,博士生導(dǎo)師)
食管癌是位居我國發(fā)病率前列的惡性腫瘤類型,而且我國食管癌以鱗癌為主,與歐美國家腺癌為主的情況顯著不同。因此對食管鱗癌的分子特征進(jìn)行深入研究并揭示深層次機(jī)理和針對性治療策略,對于我國患者具有重要的意義。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科的陳海泉教授團(tuán)隊長期致力于食管癌的綜合治療與分子病理研究。陳教授團(tuán)隊利用前期ECTOP-2002隨機(jī)對照試驗隊列中203例食管鱗癌(ESCC)患者的腫瘤及配對正常組織樣本,開展了全基因組和轉(zhuǎn)錄組測序。在高質(zhì)量組學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上,陳教授團(tuán)隊基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)通過一致性聚類構(gòu)建了FU-ESCC三亞型分型方法,該分型在多因素回歸分析中獨立于基于傳統(tǒng)病理特征的TNM分期,且三亞型間生存顯著不同。研究團(tuán)隊進(jìn)一步應(yīng)用CIBERSORT、DeconRNASeq、EcoTyper等算法對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行反卷積分析,揭示不同亞型對應(yīng)的細(xì)胞組成和狀態(tài)差異。研究發(fā)現(xiàn)S1亞型具有正常鱗狀上皮特征,生存期長,復(fù)發(fā)率低,并提出S100A8/9可作為該亞型的分子標(biāo)志物。而預(yù)后相對較差的S2與S3亞型,具有更突出的微環(huán)境特征:S2亞型腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF) 富集,而S3亞型顯著缺乏CD8+T細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤。因此,微環(huán)境的異常很可能是導(dǎo)致ESCC惡性進(jìn)展和預(yù)后不良的關(guān)鍵因素,而根據(jù)S2/S3亞型的特點分別設(shè)計靶向CAF和改造免疫微環(huán)境的治療策略,可能是有效提高ESCC臨床治療獲益的必由之路。綜上,本研究從大樣本組學(xué)數(shù)據(jù)出發(fā),創(chuàng)新地發(fā)展了結(jié)合多種算法和組織驗證的多層次分析框架方法和分析流程,建立了體現(xiàn)ESCC微環(huán)境異質(zhì)性的FU-ESCC分型體系,為食管鱗癌的有效治療指明了新的方向。相信該研究的成功經(jīng)驗,也將引領(lǐng)其他腫瘤類型的組學(xué)研究及腫瘤微環(huán)境解析,并最終促進(jìn)惡性腫瘤臨床診療的提升。
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