“王大爺，您這次是‘房顫’引起的中風(fēng)，以后得長期吃抗凝藥，也就是咱們常說的‘薄血藥’，預(yù)防下一次中風(fēng)?！?/p>

醫(yī)院的病房里，醫(yī)生正在和剛剛經(jīng)歷了一場“腦中風(fēng)驚魂”的王大爺交代出院后的注意事項(xiàng)。

80歲的王大爺點(diǎn)點(diǎn)頭，他知道這個藥的重要性。鄰居李大哥就是因?yàn)榉款潧]堅(jiān)持吃藥，結(jié)果二次中風(fēng)，半邊身子都動不了了。可問題來了，醫(yī)生拿出了兩種方案：一種藥，一天吃一次；另一種藥，一天吃兩次。

“醫(yī)生，這兩種有啥不一樣？哪個更好？”王大爺?shù)膬鹤有⊥踮s忙問道。

這不僅是王大爺一家的疑問，更是全球無數(shù)房顫和中風(fēng)患者以及醫(yī)生們都在關(guān)心的問題。一天一次，簡單方便，不容易忘；一天兩次，似乎能讓藥效更平穩(wěn)。這兩種服藥方式，對于剛中風(fēng)過、身體像“瓷器”一樣脆弱的老年人來說，究竟哪個選擇更優(yōu)、更安全？

過去，這個問題一直缺少直接的答案。但現(xiàn)在，一篇發(fā)表在權(quán)威期刊《歐洲中風(fēng)雜志》上的研究，通過對近千名高齡中風(fēng)患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，為我們揭開了這個謎題的一角。

今天，我們就帶大家一起，深入解讀這項(xiàng)來自瑞士的重要研究，看看關(guān)于“救命藥”的服用頻率，科學(xué)家們到底發(fā)現(xiàn)了什么。

我們?yōu)楹我劇翱鼓?？——房顫與中風(fēng)的“宿命”糾葛

要理解這場“一天一次還是一天兩次”的辯論，我們得先從根源說起——房顫（Atrial Fibrillation, AF）。

您可以想象一下，我們正常的心臟就像一個精準(zhǔn)的泵，心房和心室有節(jié)奏地收縮、舒張，把血液泵往全身。而房顫，就是心房這個“上游泵”不聽指揮了，它不再規(guī)律地跳動，而是開始高速、雜亂無章地“哆嗦”。

這種“哆嗦”會帶來一個致命的后果：心房里的血液無法被完全泵出去，就會淤積在那里，形成小血栓。這些血栓就像一個個“不定時炸彈”，一旦脫落，順著血流沖到大腦，堵住腦血管，災(zāi)難性的“缺血性中風(fēng)”（也就是我們常說的腦梗）就發(fā)生了。

不幸的是，對于房顫患者來說，中風(fēng)的風(fēng)險非常高。而更糟糕的是，一旦中風(fēng)過，身體就進(jìn)入了高危預(yù)警狀態(tài)，預(yù)防下一次中風(fēng)，成了重中之重。

如何預(yù)防？答案就是“抗凝治療”，用藥物讓血液不那么容易凝固，從源頭上阻止血栓的形成。 這就是王大爺和無數(shù)患者需要服用“薄血藥”的原因。

“老兵”與“新銳”的對決——從華法林到新型口服抗凝藥

在抗凝這個戰(zhàn)場上，幾十年來，一直由一種叫做“維生素K拮抗劑”（VKA）的藥物主導(dǎo)，其中最著名的就是“華法林”。 華法林這位“老兵”功勛卓著，但它也有明顯的缺點(diǎn)：藥效容易受很多食物（比如綠葉蔬菜）和藥物的影響，劑量很難掌握，患者需要頻繁抽血監(jiān)測凝血指標(biāo)，一不小心，藥效不夠可能防不住中風(fēng)，藥效太強(qiáng)又可能導(dǎo)致致命性大出血。

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，“新銳”登場了。這就是“直接口服抗凝藥”（Direct Oral Anticoagulants），簡稱DOACs。 相比華法林，DOACs的優(yōu)勢非常明顯：它們是固定劑量，無需常規(guī)抽血監(jiān)測，與食物和藥物的相互作用也少得多。大量的臨床試驗(yàn)證明，它們預(yù)防中風(fēng)的效果至少不比華法林差，而且引起顱內(nèi)出血這種最危險副作用的風(fēng)險更低。 因此，現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)指南都明確推薦，優(yōu)先使用DOACs。

然而，新的問題也隨之而來。這些“新銳”藥物，內(nèi)部也分成了兩個“派別”：

? 一天一次（QD）派：代表藥物有利伐沙班和依度沙班。

? 一天兩次（BID）派：代表藥物有達(dá)比加群和阿哌沙班。

這下，新的選擇困難癥出現(xiàn)了。

核心辯論——一天一次 vs. 一天兩次，哪個更勝一籌？

這場辯論背后，有著非常扎實(shí)的藥理學(xué)理論依據(jù)。

支持“一天兩次”的觀點(diǎn)認(rèn)為，這種方式能帶來更穩(wěn)定的血藥濃度。想象一下，一天吃兩次藥，就像給身體的“抗凝保護(hù)罩”持續(xù)、平穩(wěn)地充電，血藥濃度的峰值不會太高，谷值不會太低。 理論上，這可能意味著“一箭雙雕”的好處：峰值不高，可以降低出血的風(fēng)險；谷值不低，可以保證持續(xù)有效的抗凝效果，預(yù)防血栓形成。 有人甚至認(rèn)為，這種平穩(wěn)的特性，對于偶爾漏服一兩次藥的患者來說，可能更“寬容”，保護(hù)效果掉線得沒那么快。

而支持“一天一次”的觀點(diǎn)則更加關(guān)注現(xiàn)實(shí)世界的復(fù)雜性，尤其是“依從性”問題。對于患者來說，尤其是像王大爺這樣剛剛中風(fēng)過，可能伴有記憶力下降或認(rèn)知功能障礙的高齡老人，一天只用記著吃一次藥，顯然比一天兩次要簡單得多。 多項(xiàng)研究也確實(shí)發(fā)現(xiàn)，在真實(shí)世界里，一天兩次的服藥方案，患者的依從性可能會更差。 1藥再好，不按時吃、忘了吃，也等于零。因此，更好的依從性可能轉(zhuǎn)化為更好的臨床效果。

理論說得都有道理，但對于中風(fēng)后這個特殊的高危人群——他們再中風(fēng)的風(fēng)險高，出血的風(fēng)險也高，同時還可能因?yàn)樯窠?jīng)功能缺損而導(dǎo)致不遵醫(yī)囑 ——究竟哪種方案在真實(shí)世界中表現(xiàn)更好？

一直以來，我們?nèi)鄙賹ｉT針對這個人群的、直接比較這兩種給藥方案的大型研究。 1這就使得醫(yī)生的選擇更多是基于理論推斷和個人經(jīng)驗(yàn)。

而我們今天的主角——瑞士巴塞爾大學(xué)醫(yī)院的這項(xiàng)研究，正是為了填補(bǔ)這一空白。

來自瑞士的真實(shí)世界證據(jù)——近千名高齡患者告訴我們什么？

這項(xiàng)研究并非憑空設(shè)計，而是基于一個名為“NOACISP-LONGTERM”的前瞻性登記研究數(shù)據(jù)庫。 這個數(shù)據(jù)庫專門、連續(xù)地記錄了在瑞士巴塞爾這個頂級中風(fēng)中心，因房顫導(dǎo)致缺血性中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）后，開始接受口服抗凝藥治療的患者情況。

研究人員從中篩選出了956名符合條件的患者，并對他們進(jìn)行了長期的跟蹤隨訪。

我們來看看這群患者的“畫像”，這很重要，因?yàn)樗嬖V我們這項(xiàng)研究的結(jié)論適用于哪些人群：

? 高齡：中位年齡高達(dá)80歲，正是中風(fēng)最高發(fā)、身體最脆弱的年紀(jì)。

? 高危：所有患者都是近期（3個月內(nèi)）剛剛發(fā)生過中風(fēng)或TIA的房顫患者。

? **分組情況：**128人（13.4%）服用傳統(tǒng)的VKA（如華法林）。

? 264人（27.6%）服用一天一次（QD）的DOAC。

? 564人（59%）服用一天兩次（BID）的DOAC。

研究人員主要觀察一個“復(fù)合終點(diǎn)”，也就是三件最不希望發(fā)生的壞事的總和：

再次發(fā)生缺血性中風(fēng)、發(fā)生嚴(yán)重出血、以及任何原因?qū)е碌乃劳?。通過比較這三組患者在總計長達(dá)1596個“患者-年”（即所有患者隨訪時間加起來的總和）的觀察期內(nèi)，發(fā)生這些壞事的風(fēng)險有何不同。

研究結(jié)果揭曉——意料之中與意料之外

經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果出爐了。我們可以分為兩步來看：

第一步：意料之中的“好消息”——新型抗凝藥（DOACs）完勝傳統(tǒng)藥物（VKA）

研究首先證實(shí)了一個我們已經(jīng)普遍接受的觀點(diǎn)：無論是“一天一次派”還是“一天兩次派”，DOACs的總體表現(xiàn)都優(yōu)于傳統(tǒng)的VKA。

數(shù)據(jù)顯示，與服用VKA的患者相比，服用DOACs（包括QD和BID）的患者，發(fā)生“中風(fēng)、大出血或死亡”這三聯(lián)復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險顯著更低。 具體來說，在排除了年齡、性別、腎功能、基礎(chǔ)疾病等多種潛在影響因素后，服用一天兩次（BID）DOAC的患者，其風(fēng)險降低了約34%；而服用一天一次（QD）DOAC的患者，風(fēng)險也呈現(xiàn)出降低的趨勢。

這個發(fā)現(xiàn)給所有患者和醫(yī)生吃了一顆“定心丸”：對于中風(fēng)后的房顫患者這個高危群體，選擇新型的DOACs而不是傳統(tǒng)華法林，是更優(yōu)、更安全的選擇。

第二步：意料之外的“平局”——一天一次 vs. 一天兩次，難分伯仲

接下來，就是這場辯論的重頭戲：當(dāng)直接比較“一天一次（QD）”和“一天兩次（BID）”這兩個派別時，結(jié)果如何？

答案可能讓很多人感到意外。

研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防“中風(fēng)、大出血或死亡”這個復(fù)合終點(diǎn)上，一天一次和一天兩次的DOACs之間，沒有顯示出明確的差異。

無論是在初步的直接比較中，還是在校正了各種復(fù)雜因素的精細(xì)分析后，兩組的風(fēng)險比（Hazard Ratio）都非常接近，這意味著它們的風(fēng)險幾乎相同。 換句話說，這項(xiàng)基于近千名高齡、高?；颊叩恼鎸?shí)世界數(shù)據(jù)，

并未提供強(qiáng)有力的證據(jù)，來支持“一天一次”比“一天兩次”更好，或者反之。

這就像兩支頂尖球隊(duì)在決賽中相遇，賽前大家分析得頭頭是道，有的說A隊(duì)防守穩(wěn)固，有的說B隊(duì)進(jìn)攻犀利，結(jié)果90分鐘打下來，是個0:0的平局。

研究人員也對各個單項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行了探索性分析，發(fā)現(xiàn)了一些細(xì)微的趨勢，但都不足以推翻“總體平局”的結(jié)論：

? 預(yù)防再次中風(fēng)：兩組之間沒有差別。

? 發(fā)生嚴(yán)重出血：一天一次（QD）組似乎有更低的出血趨勢，但統(tǒng)計學(xué)上并不顯著，也就是說，這個差異很可能只是隨機(jī)波動造成的，我們不能就此斷定它真的能減少出血。

? 全因死亡率：在校正模型中，一天兩次（BID）組的死亡風(fēng)險似乎比一天一次（QD）組更低，但這只是在多種統(tǒng)計調(diào)整后的一個次要發(fā)現(xiàn)，需要謹(jǐn)慎解讀。

因此，這項(xiàng)研究最核心、最穩(wěn)健的結(jié)論是：在房顫導(dǎo)致中風(fēng)后的老年患者中，一天一次和一天兩次的DOACs在整體的安全性和有效性上，旗鼓相當(dāng)，沒有誰是明顯的贏家。

回到王大爺?shù)膯栴}——我們該如何選擇？

現(xiàn)在，讓我們回到文章開頭的王大爺。這項(xiàng)研究對他和他的家人意味著什么？

這項(xiàng)研究最大的價值，在于它提供了一種“解脫”和“ reassurance”（ reassurance意為讓人安心、放心）。它告訴我們，不必再過分糾結(jié)于“一天一次還是兩次”哪個在藥理上絕對更優(yōu)。因?yàn)樵趶?fù)雜的真實(shí)世界里，對于這樣一個老年高危群體，兩者的最終效果似乎并無二致。

這意味著，選擇的天平，可以更多地向“個體化”傾斜。

這篇論文中有一句話至關(guān)重要：“選擇哪種口服抗凝藥是由主治醫(yī)生和患者自行決定的?！?這項(xiàng)研究的結(jié)果，恰恰支持了這種個體化的決策模式。

對于王大爺來說，他和醫(yī)生可以不再糾結(jié)于理論上的優(yōu)劣，而是可以根據(jù)他自身的具體情況來做決定：

1. 依從性是關(guān)鍵：王大爺年紀(jì)大了，剛中風(fēng)過，記憶力會不會受影響？他是一個人住，還是有家人幫忙管理藥物？如果他很容易忘記吃藥，那么“一天一次”的方案顯然更簡單，更能保證他“把藥吃下去”，這可能比任何理論上的藥效平穩(wěn)性都重要。

2. 生活習(xí)慣：王大爺?shù)纳钭飨⒁?guī)律嗎？將服藥時間融入他固定的日常生活環(huán)節(jié)（比如固定在早餐后），哪種方案更容易執(zhí)行？

3. 腎功能和其他狀況：醫(yī)生會根據(jù)王大爺?shù)哪I功能（研究中也考慮了eGFR這個指標(biāo)） 、正在服用的其他藥物等，來判斷哪種藥物的代謝和清除方式更適合他。

4. 患者的偏好和經(jīng)濟(jì)因素：患者本人對哪種方案感覺更安心？兩種方案的費(fèi)用是否有差異？這些現(xiàn)實(shí)因素同樣需要考慮。

總而言之，這項(xiàng)研究告訴我們，在為中風(fēng)后的房顫老人選擇DOACs時，我們可能不需要尋找一個“最佳答案”，而應(yīng)該尋找一個“最適合的答案”。討論的重點(diǎn)不應(yīng)是“哪個藥更好”，而應(yīng)是“哪種服藥方案更適合這位特定的患者”。

科學(xué)證據(jù)點(diǎn)亮個體化決策之路

從房顫與中風(fēng)的致命聯(lián)系，到抗凝藥物的更新?lián)Q代，再到“一天一次 vs. 一天兩次”的核心辯論，我們跟隨這項(xiàng)來自瑞士的嚴(yán)謹(jǐn)研究，完成了一次對科學(xué)前沿的探索。

這項(xiàng)研究雖然有其局限性（例如它是一項(xiàng)觀察性研究而非隨機(jī)對照試驗(yàn)，可能存在未被觀察到的混雜因素） ，但它基于真實(shí)世界的大樣本數(shù)據(jù)，為我們提供了一個極其寶貴的洞見：

對于中風(fēng)后的高齡房顫患者，新型口服抗凝藥（DOACs）優(yōu)于傳統(tǒng)藥物（VKA）；而在DOACs內(nèi)部，一天一次和一天兩次的給藥方案在整體療效和安全性上并無明確優(yōu)劣之分。

這個“平局”的結(jié)論，并非沒有意義。它將決策的焦點(diǎn)從對藥物本身的迷思，拉回到了對“人”的關(guān)懷。它賦予了醫(yī)生和患者更大的靈活性，可以根據(jù)依從性、生活方式、個人偏好等因素，共同制定出最可行的治療方案。

科學(xué)的價值不僅在于找到唯一的“真理”，更在于為復(fù)雜的現(xiàn)實(shí)問題提供清晰的思考框架。這篇文章，以及它所解讀的研究，正是希望能夠?yàn)槟湍募胰耍诿鎸ο嗨频慕】稻駬駮r，提供一份來自科學(xué)的、有溫度的參考。請記住，將這些信息帶去與您的醫(yī)生充分溝通，做出最適合您的共同決策，這才是通往健康的最佳路徑。

參考資料：Polymeris AA, Zietz A, Schaub F, Meya L, Traenka C, Thilemann S, Wagner B, Hert L, Altersberger VL, Seiffge DJ, Lyrer F, Dittrich T, Piot I, Kaufmann J, Barone L, Dahlheim L, Flammer S, Avramiotis NS, Peters N, De Marchis GM, Bonati LH, Gensicke H, Engelter ST, Lyrer PA. Once versus twice daily direct oral anticoagulants in patients with recent stroke and atrial fibrillation. Eur Stroke J. 2022 Sep;7(3):221-229. doi: 10.1177/23969873221099477. Epub 2022 May 10. PMID: 36082252; PMCID: PMC9446322.