化療因其廣譜和系統(tǒng)性的治療特性，仍然是癌癥治療的核心方法之一。但其復發(fā)率高，預后差強人意，限制了化療的應用。其中，非特異性毒性反應會嚴重影響患者的治療耐受性和依從性【1】。在各種不良反應中，與化療相關的神經(jīng)精神癥狀——通常被稱為“化療腦”——尤為突出，表現(xiàn)為認知功能障礙、記憶力下降和注意力困難。這種現(xiàn)象通常與抗腫瘤藥物對大腦結構和功能的細胞毒性和神經(jīng)毒性作用有關。會嚴重損害患者的生活質量、睡眠模式和心理健康，削弱治療信心并降低依從性，最終影響癌癥治療效果和預后。因此，臨床研究和實踐必須專注于調查和處理化療引起的神經(jīng)精神不良事件及其影響因素。

紫杉烷類藥物是當今公認的最有效的抗腫瘤化療藥物之一，具有獨特紫杉烷骨架，典型代表包括紫杉醇和多西他賽【2】。紫杉烷類藥物廣泛應用于臨床治療實體瘤，包括卵巢癌、乳腺癌和宮頸癌。臨床觀察和真實世界研究數(shù)據(jù)均證實紫杉烷類藥物治療與精神不良反應之間存在關聯(lián)，然而針對紫杉烷相關精神不良反應的系統(tǒng)研究仍然缺失，其發(fā)生機制和高危因素尚不清楚。對這一問題的深入探索有助于改善患者預后，為臨床個體化治療策略提供科學依據(jù)。

近日，南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院羅鵬團隊在Molecular Psychiatry發(fā)表題為Mechanistic insights intotaxane-induced psychiatric adverse events: a global pharmacovigilance and experimental investigation的研究論文，系統(tǒng)闡明了紫杉烷相關精神不良反應的流行病學特征、高危因素及其分子機制。該文利用真實世界大數(shù)據(jù)資源，包括美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）和世界衛(wèi)生組織的全球藥物警戒數(shù)據(jù)庫（VigiBase），對癌癥患者中與紫杉烷類藥物治療相關的精神不良事件（TX相關pAEs）進行藥物警戒分析。主要關注點在于分析TX相關pAEs的發(fā)生率及患者人口統(tǒng)計學特征，識別潛在的高風險因素。此外，該文還探討了導致TX相關pAEs發(fā)生的生物學機制。旨在減少紫杉烷類藥物治療相關的不良反應，為臨床實踐提供指導，改善患者預后。

研究團隊采用三重證據(jù)鏈策略，基于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）和世界衛(wèi)生組織全球藥物警戒數(shù)據(jù)庫（VigiBase）進行大規(guī)模藥物警戒分析。通過報告比值比信號挖掘，識別出9個與紫杉烷類藥物顯著相關的精神不良反應信號，其中情緒困擾、快感缺乏和自尊降低的信號強度最高。

亞組分析揭示了紫杉烷相關精神不良反應的高危人群特征。兩個數(shù)據(jù)庫均顯示，女性、年齡≤45歲、乳腺癌患者發(fā)生精神不良反應的風險顯著增高，提示性別、年齡和腫瘤類型可能是重要的危險因素。

為驗證臨床發(fā)現(xiàn)，研究團隊構建荷瘤小鼠模型開展機制研究。通過單樣本基因集富集分析，鑒定出4條關鍵的生物通路：維生素B12代謝過程改變、氧化應激反應調節(jié)、G蛋白偶聯(lián)受體信號通路中斷以及一氧化氮依賴性信號轉導。這些通路的異常激活可能是紫杉烷誘發(fā)精神癥狀的重要分子基礎。

該研究通過真實世界大數(shù)據(jù)分析結合動物實驗驗證，全面揭示了紫杉烷相關精神不良反應的流行病學特征和分子機制。結果提示，針對高危人群實施個體化治療策略、加強長期監(jiān)測和早期心理干預，可有效降低紫杉烷相關精神不良反應的發(fā)生風險。本研究不僅為化療相關神經(jīng)精神毒性的發(fā)病機制提供了新的分子視角，也為臨床精準用藥和患者安全管理奠定了重要理論基礎。

海軍軍醫(yī)大學（第二軍醫(yī)大學）長海醫(yī)院江愛民教授、南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院羅鵬教授和陳群清教授為該論文的共同通訊作者。林安琪、麥譯尹、李政銳和沈俊逸為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03252-1

制版人：十一

參考文獻

[1]Demedts IK, Vermaelen KY, van Meerbeeck JP. Treatment of extensive-stage small cell lung carcinoma: current status and future prospects.Eur Respir J.2010;35(1):202-15.

[2]Grant CV, Sullivan KA, Wentworth KM, Otto LD, Strehle LD, Otero JJ, et al. Microglia are implicated in the development of paclitaxel chemotherapy-associated cognitive impairment in female mice.Brain Behav Immun. 2023;108:221-32.

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