肥胖與微蛋白

在過去30年里，全球肥胖率翻了一倍多。肥胖不僅是常見的健康問題，還與多種代謝紊亂密切相關，例如2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病以及多種癌癥。

現(xiàn)有的治療方式包括生活方式干預、減重手術，以及GLP-1類藥物（如司美格魯肽、諾和盈）。但這些手段并非人人可及，許多患者難以堅持完成治療，而卻即便短期取得了減重成效，也很難長期維持。這一現(xiàn)狀迫切需要全新的治療策略，為全球肥胖和代謝紊亂患者帶來更安全、持久的解決方案。

近年來，科學家將目光投向了一類長期被忽視的分子——微蛋白。微蛋白遍布全身，在各種生物過程中都發(fā)揮著重要作用，但它們在脂肪細胞生物學中的功能在很大程度上仍然未被探索。

在一項近日發(fā)表在《美國國家科學院院刊》上的研究中，一個研究團隊利用CRISPR基因編輯技術，對數(shù)千個脂肪細胞基因進行大規(guī)模篩選，找出了數(shù)十個可能編碼微蛋白的候選基因，并最終確認其中一個基因確實能調(diào)節(jié)脂肪細胞的增殖或脂質積累。這一成果不僅揭示了多個有望成為藥物靶點的新型微蛋白分子，還展示了CRISPR技術在未來微蛋白發(fā)現(xiàn)中的巨大潛力。

從“基因暗區(qū)”挖掘微蛋白

長期以來，基因組中的很大一部分被視為“無用DNA”，因此未被深入研究。但隨著測序與分析技術的發(fā)展，科學家開始重新審視這些所謂的“基因暗區(qū)”，并發(fā)現(xiàn)了隱藏其中的微蛋白編碼序列——這一發(fā)現(xiàn)將已知的蛋白質庫擴展了10%–30%。

在新研究中，研究人員利用創(chuàng)新的CRISPR篩選技術系統(tǒng)地在“暗區(qū)”搜尋這些微蛋白，他們的重點是尋找可能參與脂肪細胞分化或增殖的微蛋白編碼基因。這種技術的篩選原理是：切除細胞中特定基因，觀察細胞在失去該基因后是存活、死亡還是發(fā)生功能變化，從而判斷其重要性與功能。

這項工作是建立在團隊此前的成果之上的，之前，他們通過分析來自小鼠脂肪組織的微蛋白編碼RNA鏈，鑒定出了數(shù)千種潛在的微蛋白。隨后，這些編碼序列被保存歸檔，等待進一步研究其具體功能。這次，他們將原有研究范圍加以擴充，納入了從脂肪前體細胞模型中鑒定出的更多微蛋白。

綠色熒光標記的脂滴填充在小鼠脂肪細胞內(nèi)。（圖/Salk Institute）

通過系統(tǒng)性地篩查，研究人員確定了可能參與脂肪細胞的增殖或分化的微蛋白。通過實驗，他們進一步將范圍縮小到38個在脂滴形成過程中發(fā)揮作用（而脂滴形成意味著脂肪儲存增加）的潛在微蛋白。

在這一階段，所有入圍的微蛋白依舊只是潛在候選。這是因為基因篩選所識別的，是那些可能編碼微蛋白的基因，而不是直接探測到微蛋白本身。盡管這種策略是一種巧妙且實用的變通方法，能夠幫助科學家鎖定那些小到幾乎無法直接捕捉的微蛋白，但這同時也意味著，這些篩選得到的候選微蛋白，仍需經(jīng)過進一步、全面而嚴謹?shù)膶嶒灉y試，以確認它們是否真正具備功能。

這正是研究團隊接下來所做的。他們從入圍名單中挑選出幾個潛在微蛋白進行測試，并成功驗證了其中一個確實具有功能，這種新微蛋白被命名為Adipocyte-smORF-1183，可能影響脂肪細胞內(nèi)脂滴的形成過程。這一發(fā)現(xiàn)不僅是探索更多與肥胖相關微蛋白的重要一步，也再次驗證了 CRISPR 在微蛋白發(fā)現(xiàn)中的高效性。

跨物種驗證

研究人員表示，接下來，他們將在人類脂肪細胞中重復這項研究，以驗證這些發(fā)現(xiàn)能否跨物種成立。他們還希望，這一成果能激勵更多科學家利用CRISPR篩選技術，繼續(xù)發(fā)掘那些被長期忽視的微蛋白，將它們從“基因暗區(qū)”帶入科學與醫(yī)療的前沿。

隨著進一步的驗證與篩選，潛在候選藥物的名單將不斷擴充，這也有望推動未來更精準、更高效的肥胖與代謝疾病治療方案的誕生。

#參考來源：

https://www.salk.edu/news-release/finding-microproteins-to-treat-obesity-and-metabolic-disorders/

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2506534122

#圖片來源：

封面圖&首圖：Salk Institute