肥胖與微蛋白

在過(guò)去30年里，全球肥胖率翻了一倍多。肥胖不僅是常見(jiàn)的健康問(wèn)題，還與多種代謝紊亂密切相關(guān)，例如2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病以及多種癌癥。

現(xiàn)有的治療方式包括生活方式干預(yù)、減重手術(shù)，以及GLP-1類藥物（如司美格魯肽、諾和盈）。但這些手段并非人人可及，許多患者難以堅(jiān)持完成治療，而卻即便短期取得了減重成效，也很難長(zhǎng)期維持。這一現(xiàn)狀迫切需要全新的治療策略，為全球肥胖和代謝紊亂患者帶來(lái)更安全、持久的解決方案。

近年來(lái)，科學(xué)家將目光投向了一類長(zhǎng)期被忽視的分子——微蛋白。微蛋白遍布全身，在各種生物過(guò)程中都發(fā)揮著重要作用，但它們?cè)谥炯?xì)胞生物學(xué)中的功能在很大程度上仍然未被探索。

在一項(xiàng)近日發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上的研究中，一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR基因編輯技術(shù)，對(duì)數(shù)千個(gè)脂肪細(xì)胞基因進(jìn)行大規(guī)模篩選，找出了數(shù)十個(gè)可能編碼微蛋白的候選基因，并最終確認(rèn)其中一個(gè)基因確實(shí)能調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的增殖或脂質(zhì)積累。這一成果不僅揭示了多個(gè)有望成為藥物靶點(diǎn)的新型微蛋白分子，還展示了CRISPR技術(shù)在未來(lái)微蛋白發(fā)現(xiàn)中的巨大潛力。

從“基因暗區(qū)”挖掘微蛋白

長(zhǎng)期以來(lái)，基因組中的很大一部分被視為“無(wú)用DNA”，因此未被深入研究。但隨著測(cè)序與分析技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家開(kāi)始重新審視這些所謂的“基因暗區(qū)”，并發(fā)現(xiàn)了隱藏其中的微蛋白編碼序列——這一發(fā)現(xiàn)將已知的蛋白質(zhì)庫(kù)擴(kuò)展了10%–30%。

在新研究中，研究人員利用創(chuàng)新的CRISPR篩選技術(shù)系統(tǒng)地在“暗區(qū)”搜尋這些微蛋白，他們的重點(diǎn)是尋找可能參與脂肪細(xì)胞分化或增殖的微蛋白編碼基因。這種技術(shù)的篩選原理是：切除細(xì)胞中特定基因，觀察細(xì)胞在失去該基因后是存活、死亡還是發(fā)生功能變化，從而判斷其重要性與功能。

這項(xiàng)工作是建立在團(tuán)隊(duì)此前的成果之上的，之前，他們通過(guò)分析來(lái)自小鼠脂肪組織的微蛋白編碼RNA鏈，鑒定出了數(shù)千種潛在的微蛋白。隨后，這些編碼序列被保存歸檔，等待進(jìn)一步研究其具體功能。這次，他們將原有研究范圍加以擴(kuò)充，納入了從脂肪前體細(xì)胞模型中鑒定出的更多微蛋白。

綠色熒光標(biāo)記的脂滴填充在小鼠脂肪細(xì)胞內(nèi)。（圖/Salk Institute）

通過(guò)系統(tǒng)性地篩查，研究人員確定了可能參與脂肪細(xì)胞的增殖或分化的微蛋白。通過(guò)實(shí)驗(yàn)，他們進(jìn)一步將范圍縮小到38個(gè)在脂滴形成過(guò)程中發(fā)揮作用（而脂滴形成意味著脂肪儲(chǔ)存增加）的潛在微蛋白。

在這一階段，所有入圍的微蛋白依舊只是潛在候選。這是因?yàn)榛蚝Y選所識(shí)別的，是那些可能編碼微蛋白的基因，而不是直接探測(cè)到微蛋白本身。盡管這種策略是一種巧妙且實(shí)用的變通方法，能夠幫助科學(xué)家鎖定那些小到幾乎無(wú)法直接捕捉的微蛋白，但這同時(shí)也意味著，這些篩選得到的候選微蛋白，仍需經(jīng)過(guò)進(jìn)一步、全面而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)測(cè)試，以確認(rèn)它們是否真正具備功能。

這正是研究團(tuán)隊(duì)接下來(lái)所做的。他們從入圍名單中挑選出幾個(gè)潛在微蛋白進(jìn)行測(cè)試，并成功驗(yàn)證了其中一個(gè)確實(shí)具有功能，這種新微蛋白被命名為Adipocyte-smORF-1183，可能影響脂肪細(xì)胞內(nèi)脂滴的形成過(guò)程。這一發(fā)現(xiàn)不僅是探索更多與肥胖相關(guān)微蛋白的重要一步，也再次驗(yàn)證了 CRISPR 在微蛋白發(fā)現(xiàn)中的高效性。

跨物種驗(yàn)證

研究人員表示，接下來(lái)，他們將在人類脂肪細(xì)胞中重復(fù)這項(xiàng)研究，以驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)能否跨物種成立。他們還希望，這一成果能激勵(lì)更多科學(xué)家利用CRISPR篩選技術(shù)，繼續(xù)發(fā)掘那些被長(zhǎng)期忽視的微蛋白，將它們從“基因暗區(qū)”帶入科學(xué)與醫(yī)療的前沿。

隨著進(jìn)一步的驗(yàn)證與篩選，潛在候選藥物的名單將不斷擴(kuò)充，這也有望推動(dòng)未來(lái)更精準(zhǔn)、更高效的肥胖與代謝疾病治療方案的誕生。

#參考來(lái)源：

https://www.salk.edu/news-release/finding-microproteins-to-treat-obesity-and-metabolic-disorders/

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2506534122

#圖片來(lái)源：

封面圖&首圖：Salk Institute