在臨床實(shí)踐中，動脈血栓性疾病的防治始終是重要課題，而阿司匹林、氯吡格雷與替格瑞洛作為常用抗血小板藥物，在預(yù)防和治療血栓形成方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。盡管它們都聚焦于抑制血小板聚集，但從作用機(jī)制到臨床療效、安全性等方面均存在顯著差異。精準(zhǔn)掌握這些差異，對醫(yī)生制定個體化抗血小板治療方案、平衡血栓與出血風(fēng)險意義重大。

一、作用機(jī)制

1.阿司匹林：COX-1的不可逆阻斷

阿司匹林作為經(jīng)典抗血小板藥物，主要通過不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶-1（COX-1）活性發(fā)揮作用。COX-1催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素H2（PGH2），進(jìn)而生成血栓素A2（TXA2），TXA2是強(qiáng)效血小板聚集誘導(dǎo)劑與血管收縮劑。阿司匹林使COX-1活性位點(diǎn)的絲氨酸殘基乙?；?，阻斷 TXA2合成，抑制血小板聚集，該抑制作用貫穿血小板生命周期（約7~10 d），直至新血小板生成。研究表明，阿司匹林對COX-1的抑制作用具有劑量依賴性，低劑量（75~100 mg/d）即可有效抑制TXA2生成，發(fā)揮抗血小板作用，高劑量雖可增強(qiáng)抑制效果，但會增加不良反應(yīng)風(fēng)險。

2.氯吡格雷：P2Y12受體的不可逆拮抗

氯吡格雷屬于噻吩吡啶類藥物，是無活性前體藥物?？诜?，約50%經(jīng)腸道吸收進(jìn)入肝臟，主要通過細(xì)胞色素P450酶系（尤其是CYP2C19）代謝為活性代謝產(chǎn)物。該活性產(chǎn)物與血小板表面P2Y12二磷酸腺苷（ADP）受體呈不可逆結(jié)合，阻斷ADP介導(dǎo)的血小板激活信號通路，抑制血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物活化，阻礙纖維蛋白原與血小板結(jié)合，從而抑制血小板聚集。然而，CYP2C19基因多態(tài)性對氯吡格雷代謝影響顯著，約30%人群攜帶CYP2C19功能缺失等位基因，導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物生成減少，出現(xiàn)“氯吡格雷抵抗”現(xiàn)象，影響藥物療效。

3.替格瑞洛：P2Y12受體的可逆性阻斷與腺苷調(diào)節(jié)

替格瑞洛作為新型抗血小板藥物，是首個非噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗劑，無需肝臟代謝激活即可直接起效。它與P2Y12受體可逆性結(jié)合，快速阻斷ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，結(jié)合與解離迅速，血小板功能在停藥后3~5天內(nèi)恢復(fù)。此外，替格瑞洛還可抑制紅細(xì)胞膜上平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1（ENT-1），減少紅細(xì)胞對腺苷攝取，使血漿腺苷濃度升高。腺苷通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板表面的腺苷受體，發(fā)揮額外抗血小板作用，增加冠狀動脈血流速度、改善外周動脈功能、減少心肌梗死面積、抑制動脈內(nèi)膜增生。相較于氯吡格雷，替格瑞洛起效更快（0.5~4 h），抗血小板作用更強(qiáng)且更穩(wěn)定，不受CYP2C19基因多態(tài)性影響。

二、臨床應(yīng)用

1.急性冠脈綜合征（ACS）

阿司匹林：ACS患者無論ST段是否抬高，均應(yīng)盡早給予阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg（嚼服），隨后75~100 mg/d 長期維持。它是ACS抗血小板治療基石，能顯著降低心血管事件風(fēng)險，但單藥治療對高?；颊哐A(yù)防不足。

氯吡格雷：在非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）中，與阿司匹林聯(lián)用為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。初始負(fù)荷劑量300~600 mg，之后75 mg/d維持。對于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，若無法接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷可降低心血管事件發(fā)生率。但存在CYP2C19弱代謝型等氯吡格雷抵抗情況時，療效受限。

替格瑞洛：在ACS治療中地位日益重要。對于NSTE-ACS和STEMI患者，推薦負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg bid。PLATO研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低ACS患者心血管死亡、心肌梗死或腦卒中復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率，尤其在減少心血管死亡方面優(yōu)勢明顯，適用于高缺血風(fēng)險ACS患者。

2.PCI術(shù)后

阿司匹林：PCI術(shù)前應(yīng)給予阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg，術(shù)后75~100 mg/d長期服用，預(yù)防支架內(nèi)血栓形成。

氯吡格雷：PCI術(shù)后聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是標(biāo)準(zhǔn)方案，持續(xù)時間根據(jù)患者風(fēng)險評估而定，一般至少12個月。但部分患者因氯吡格雷抵抗，支架內(nèi)血栓風(fēng)險增加。

替格瑞洛：對于PCI術(shù)后高缺血風(fēng)險患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的DAPT方案優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，可更有效降低心血管事件發(fā)生率，且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險，已被多部指南推薦作為高缺血風(fēng)險PCI患者首選。

3.缺血性腦卒中

阿司匹林：用于非心源性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）二級預(yù)防，推薦劑量75~150 mg/d，可降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。但對部分患者，阿司匹林單藥預(yù)防效果欠佳，且出血風(fēng)險相對較高。

氯吡格雷：適用于阿司匹林不耐受或存在阿司匹林抵抗患者，可作為替代藥物。在高危TIA或輕型缺血性腦卒中患者中，發(fā)病24 h內(nèi)啟動氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療（21 d），可降低90 d內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。

替格瑞洛：在缺血性腦卒中治療中研究相對較少，但對于高血栓風(fēng)險且無高出血風(fēng)險患者，可考慮使用。CHANCE-2研究提示，對于攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的輕型腦卒中或高危TIA患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療在降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險方面優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險。

三、安全性與不良反應(yīng)

1.出血風(fēng)險

阿司匹林：主要不良反應(yīng)為出血，以胃腸道出血最為常見，與劑量相關(guān)，每日劑量＞100 mg時出血風(fēng)險顯著增加。阿司匹林直接損傷胃黏膜，抑制COX-1減少胃黏膜前列腺素合成，破壞胃黏膜保護(hù)屏障。同時，抑制血小板聚集影響止血過程。

氯吡格雷：出血風(fēng)險總體低于阿司匹林，但仍可發(fā)生，與阿司匹林聯(lián)用時出血風(fēng)險增加。其導(dǎo)致出血機(jī)制主要是抑制血小板功能，在胃腸道出血方面，對胃黏膜直接損傷小于阿司匹林，但會影響潰瘍愈合。

替格瑞洛：出血風(fēng)險與氯吡格雷相似或略高，尤其在高齡（＞75歲）、有腦卒中或TIA病史、有出血傾向或聯(lián)用抗凝藥物患者中。替格瑞洛對血小板抑制作用強(qiáng)且可逆，出血發(fā)生后停藥，血小板功能恢復(fù)相對較快，但仍需密切監(jiān)測出血情況。

2.其他不良反應(yīng)

阿司匹林：可引起過敏反應(yīng)，如哮喘、蕁麻疹等，尤其在哮喘患者中易誘發(fā)阿司匹林哮喘；還可能影響腎功能，導(dǎo)致急性腎衰竭，在老年人、腎功能不全患者中需謹(jǐn)慎使用。

氯吡格雷：常見不良反應(yīng)有腹痛、腹瀉、皮疹等，長期使用可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、血栓性血小板減少性紫癜，但發(fā)生率較低。與CYP2C19抑制劑（如奧美拉唑、埃索美拉唑）合用，會降低氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成，增加心血管事件風(fēng)險。

替格瑞洛：具有獨(dú)特不良反應(yīng)，如呼吸困難，發(fā)生率約13.8%，多為輕、中度，可自行緩解；還可能引起心動過緩、室性心律失常；由于抑制ENT-1，增加尿酸重吸收，導(dǎo)致血清尿酸水平升高，痛風(fēng)患者慎用。

四、特殊人群用藥

1.老年人

老年人肝腎功能減退，藥物代謝和排泄能力下降，使用抗血小板藥物時出血風(fēng)險增加。阿司匹林在老年患者中胃腸道出血風(fēng)險更高，需嚴(yán)格評估獲益與風(fēng)險，必要時聯(lián)用胃黏膜保護(hù)劑；氯吡格雷受CYP2C19基因多態(tài)性影響在老年人中更明顯，對于攜帶功能缺失等位基因者，可考慮換用替格瑞洛；替格瑞洛雖不受基因多態(tài)性影響，但老年患者使用時需密切監(jiān)測出血、呼吸困難、心動過緩等不良反應(yīng)，根據(jù)耐受性調(diào)整劑量。

2.腎功能不全患者

阿司匹林主要經(jīng)腎臟排泄，嚴(yán)重腎功能不全患者使用時，藥物及代謝產(chǎn)物蓄積，增加出血風(fēng)險，需慎用；氯吡格雷主要經(jīng)肝臟代謝，腎功能不全對其代謝影響較小，但嚴(yán)重腎功能不全患者出血風(fēng)險增加，仍需謹(jǐn)慎使用；替格瑞洛在腎功能不全患者中藥代動力學(xué)變化不明顯，但因出血風(fēng)險增加，使用時需密切監(jiān)測，eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2） 患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。

3.肝功能不全患者

阿司匹林在輕度肝功能不全患者中可謹(jǐn)慎使用，中、重度患者使用時出血風(fēng)險增加，需權(quán)衡利弊；氯吡格雷需經(jīng)肝臟代謝激活，肝功能不全患者代謝能力下降，活性代謝產(chǎn)物生成減少，影響療效，Child-Pugh B級及以上患者不推薦使用；替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，輕度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量，中、重度患者使用時需密切監(jiān)測不良反應(yīng)，必要時調(diào)整劑量。

4.妊娠及哺乳期婦女

阿司匹林在妊娠早期使用可能增加胎兒畸形風(fēng)險，妊娠晚期使用可致胎兒動脈導(dǎo)管早閉、新生兒出血等，妊娠期禁用；哺乳期使用時，少量藥物可通過乳汁分泌，對嬰兒可能產(chǎn)生影響，需權(quán)衡利弊后決定是否使用。氯吡格雷在動物實(shí)驗(yàn)中未見致畸作用，但缺乏人類妊娠期使用充分研究，妊娠期不推薦使用；哺乳期使用時，藥物是否經(jīng)乳汁分泌尚不明確，也需謹(jǐn)慎。替格瑞洛在妊娠期使用安全性未知，不建議使用；哺乳期使用時，由于缺乏相關(guān)研究，也應(yīng)謹(jǐn)慎。

阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛在血液科抗血小板治療中各有特點(diǎn)。臨床醫(yī)生應(yīng)依據(jù)患者疾病類型、病情嚴(yán)重程度、個體基因特征、肝腎功能及出血風(fēng)險等綜合因素，精準(zhǔn)選擇抗血小板藥物，制定個體化治療方案，在有效預(yù)防和治療血栓性疾病的同時，最大程度降低不良反應(yīng)風(fēng)險，改善患者預(yù)后。