近年來，癌癥治療逐漸邁向精準醫(yī)學，實時可視化的藥物遞送與療效監(jiān)測成為臨床實踐的關(guān)鍵需求。納米醫(yī)學通過提高生物利用度、延長循環(huán)時間和減少系統(tǒng)毒性，顯著推動了這一進程。然而，納米藥物在臨床轉(zhuǎn)化中仍面臨重大挑戰(zhàn)：腫瘤內(nèi)納米顆粒積累不足、滲透性差，導致靶部位藥物濃度低下（＜1%），且分布不均。此外，無法動態(tài)追蹤納米顆粒在體內(nèi)的遞送過程，阻礙了對其生物相互作用機制的理解及給藥方案的優(yōu)化。

為此，香港科技大學唐本忠院士團隊開發(fā)了一種新型多功能聚合物-藥物復合物OPGAX，該復合物通過整合聚集誘導發(fā)光（AIE）熒光團，實現(xiàn)了高藥物負載（42.5%）和強烈的近紅外二區(qū)（NIR-II）熒光發(fā)射（1000–1350 nm）。OPGAX納米顆粒具備兩性離子叔胺氧化物（TAO）單元，賦予其抗蛋白吸附和細胞膜親和性，從而延長血液循環(huán)時間并增強腫瘤積累。該平臺能夠在活體內(nèi)進行NIR-II成像，動態(tài)可視化全身血管結(jié)構(gòu)及腫瘤滲透過程，并通過跨細胞作用機制實現(xiàn)深部腫瘤浸潤，顯著抑制腫瘤生長。相關(guān)論文以“Self-Assembled Nanoconjugates with Aggregation-Induced Emission for Near-Infrared II Imaging and Transcytosis-Driven Cancer Therapy”為題，發(fā)表在

Angew

研究團隊首先從分子設(shè)計入手，合成了一種新型不對稱D-A-D結(jié)構(gòu)熒光團TBBTDP-A，其在聚集狀態(tài)下表現(xiàn)出強烈的NIR-II熒光。通過將其與聚谷氨酸（PGA）骨架共價連接，并引入TAO基團和紫杉醇（PTX），構(gòu)建了OPGAX復合物。該復合物在水中自組裝形成均勻納米顆粒，粒徑約76.2 nm，且具有顯著的AIE特性：在90%水相中熒光強度達到峰值。理論計算進一步驗證了其分子構(gòu)型對熒光性能的促進作用。

示意圖1. OPGAX的化學結(jié)構(gòu)及其NIR-II生物成像與滲透治療機制。OPGAX在水溶液中自組裝，表現(xiàn)出高亮度，用于血管和腫瘤滲透成像。靜脈注射后，OPGAX在血液中循環(huán)時間延長，隨后穿過血管并通過跨細胞作用深入腫瘤組織。內(nèi)化后，OPGAX釋放PTX誘導細胞凋亡，同時促進基于跨細胞作用的遞送。

圖1. a) TBBTDP-A的后修飾及OPGAX的自組裝過程，及其熒光“開/關(guān)”行為。b) TBBTDP-A和OPGAX在DMF中的歸一化吸收光譜。c) 和 d) TBBTDP-A (c) 和 OPGAX (d) 在不同水含量（fw）的DMSO/水混合物中的光致發(fā)光（PL）光譜。濃度：10?? M，激發(fā)波長：660 nm。e) OPGAX在其最大發(fā)射波長處的相對PL強度（I/I?）隨f_w的變化曲線，I?為純DMSO中的發(fā)射強度。f) OPGAX NPs在水溶液中的粒徑分布，插圖為透射電子顯微鏡（TEM）圖像。比例尺：100 nm。g) 基于優(yōu)化基態(tài)幾何結(jié)構(gòu)的TBBTDP-A前沿分子軌道。h) 激發(fā)態(tài)下的優(yōu)化分子幾何結(jié)構(gòu)。i) S?和S?態(tài)下優(yōu)化分子幾何結(jié)構(gòu)比較，基于M06-2X/6-311G**水平計算水中均方根偏差（RMSD）。

在體內(nèi)成像方面，OPGAX表現(xiàn)出優(yōu)異的膠體穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性，其血液循環(huán)時間顯著長于游離PTX。通過NIR-II成像，研究人員實時觀測到OPGAX在4T1荷瘤小鼠血管中的快速分布及隨后的腫瘤組織滲透過程。相比之下，缺乏TAO基團的對照組則僅停留在血管周圍，進一步證實了TAO在促進跨細胞運輸中的關(guān)鍵作用。抑制胞吐或巨胞飲作用后，OPGAX的腫瘤滲透能力明顯下降，說明其滲透機制依賴于主動的跨細胞過程。

圖2. 體內(nèi)NIR-II成像分析。a) BALB/c裸鼠靜脈注射200 μL OPGAX（2 mg/mL）后的實時血管成像。b) 注射后1、3、5和10分鐘沿血管選定箭頭的截面熒光強度變化，紅色虛線為高斯擬合曲線。c) 腫瘤滲透實驗示意圖。d) 靜脈注射OPGAX（20 mg/kg）后在4T1耳部接種腫瘤中的血管外滲和腫瘤滲透實時成像。激發(fā)波長：808 nm；功率：15 W；900 nm長通濾光片；曝光時間：800 ms。比例尺：2 mm。

進一步的生物分布研究表明，OPGAX在注射后1小時即可在腫瘤區(qū)域產(chǎn)生明顯熒光信號，并在6小時達到最佳成像對比度（SBR=2.29）。信號持續(xù)至48小時，與其長循環(huán)特性一致。在抗腫瘤療效評估中，OPGAX表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制效果（抑制率達75.7%），優(yōu)于傳統(tǒng)Taxol組（54.9%），并引發(fā)全腫瘤區(qū)域的細胞凋亡，而Taxol主要作用于腫瘤外圍。組織學分析和血液生化指標檢測均未發(fā)現(xiàn)明顯毒性，表明OPGAX具有良好的生物安全性。

圖3. OPGAX在腫瘤中的生物分布。a) 4T1荷瘤BALB/c裸鼠靜脈注射OPGAX（20 mg/kg）后的體內(nèi)實時成像，腫瘤區(qū)域用黃色圓圈標出。成像參數(shù)：激發(fā)波長808 nm；功率15 W；900 nm長通濾光片；曝光時間500 ms。比例尺：10 mm。b) 注射后1、6和24小時，OPGAX處理腫瘤組織中沿選定箭頭的截面熒光強度分布，紅色虛線為熒光強度分布的高斯擬合。

圖4. 體內(nèi)抗腫瘤活性。a) 治療時間表示意圖。b) 不同PTX制劑治療后小鼠的腫瘤生長曲線。c) 實驗結(jié)束時各組平均腫瘤重量及腫瘤抑制率（TIR）。d) 治療期間體重變化曲線。e) 實驗結(jié)束時切除的腫瘤照片。f) 和 g) PBS、PTX和OPGAX治療后腫瘤切片的代表性TUNEL染色（f）和H&E染色（g）結(jié)果。比例尺：100 μm。*p < 0.05，**p < 0.01。數(shù)據(jù)以生物學重復平均值±標準差表示（n = 5）。

綜上所述，該研究成功開發(fā)了一種集NIR-II成像與高效腫瘤治療于一體的納米平臺OPGAX，其通過AIE熒光團實現(xiàn)實時動態(tài)成像，借助TAO介導的跨細胞作用實現(xiàn)深部腫瘤滲透，顯著提升了藥物遞送效率與治療效果。這一策略為開發(fā)兼具診斷與治療功能的智能納米藥物提供了新思路，有望推動圖像引導的精準腫瘤治療走向臨床轉(zhuǎn)化。

來源：高分子科學前沿

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