01

研究簡介

2025年8月15日，上海交通大學(xué)張江高等研究院入駐團(tuán)隊(duì)、變革性分子前沿科學(xué)中心博士生殷允鵬作為共同第一作者，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Science》上發(fā)表了一項(xiàng)化學(xué)生物融合合成領(lǐng)域的突破性研究成果，題為“Artificial farnesol epoxidase enables a concise synthesis of meroterpenoids”。該論文的通訊作者為上海交通大學(xué)變革性分子前沿科學(xué)中心、化學(xué)生物協(xié)同物質(zhì)創(chuàng)制全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、張江高等研究院入駐科學(xué)家李健副教授和海軍軍醫(yī)大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所張衛(wèi)東教授，上海交通大學(xué)訪問學(xué)者、海軍軍醫(yī)大學(xué)副教授王金鑫為第一作者。

法尼醇（Farnesol）是合成萜類天然產(chǎn)物的重要原料，但其分子中部C6–C7雙鍵因位阻大且缺乏活化基團(tuán)，長期無法實(shí)現(xiàn)高精度的選擇性環(huán)氧化。該研究通過定向進(jìn)化改造P450BM3，獲得可高效選擇性催化法尼醇中部烯烴環(huán)氧化的人工酶EPO6，并在克級規(guī)模保持優(yōu)異對映（94% ee）與區(qū)域選擇性（93% r.s.）。研究團(tuán)隊(duì)將該酶催化技術(shù)與發(fā)散性化學(xué)合成手段融合，可將11種重要天然藥物的合成步驟縮短50%-74%，為高效制備免疫抑制劑、抗腫瘤活性天然產(chǎn)物了提供一條最簡潔的發(fā)散式合成路線。

本工作推動(dòng)了化學(xué)生物協(xié)同的天然產(chǎn)物與藥物合成范式轉(zhuǎn)變——由以往對天然或既有酶催化劑的依賴和簡單改造，邁向由合成化學(xué)家根據(jù)合成策略需求精準(zhǔn)設(shè)計(jì)與優(yōu)化理想生物催化劑的新階段。

人物簡介

02

殷允鵬，1997年生，現(xiàn)為上海交通大學(xué)張江高等研究院入駐團(tuán)隊(duì)、變革性分子前沿科學(xué)中心2022級博士生，導(dǎo)師為李健副教授。目前的研究方向主要聚焦于天然產(chǎn)物和手性藥物的化學(xué)酶法合成。

其與團(tuán)隊(duì)合作者共同努力，開發(fā)了前列腺素類藥物化學(xué)酶法合成的新路線，為目前已有報(bào)道中最短的合成方案，相關(guān)科研成果與寧波三生生物簽訂了技術(shù)開發(fā)合同（僅獸藥部分）；2025年，其在Science以共同第一作者身份發(fā)文，實(shí)現(xiàn)了60年懸而未決的法尼醇中部環(huán)氧化，完成了該類底物環(huán)氧化的最后一塊拼圖。

03

對話學(xué)長

殷允鵬博士正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)

Q

作為在Science發(fā)表論文的第一作者，能否先結(jié)合您的學(xué)術(shù)經(jīng)歷談?wù)?，此次研究是如何從最初的想法萌芽，一步步走向國際頂級期刊發(fā)表的？

A

大概十多年之前，有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物Phil S. Baran與合成生物學(xué)領(lǐng)域的頂尖科學(xué)家Jay D. Keasling在Nature雜志上進(jìn)行了一場著名的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)交鋒；他們就傳統(tǒng)有機(jī)合成化學(xué)和新興合成生物學(xué)在制備復(fù)雜天然產(chǎn)物和活性藥物分子時(shí)，誰扮演了更重要的角色進(jìn)行了極富預(yù)見性的探討。如果以此作一時(shí)間節(jié)點(diǎn)往后延伸，我們會發(fā)現(xiàn)無論是傳統(tǒng)有機(jī)化學(xué)還是新興的合成生物學(xué)他們在這十多年的發(fā)展里都展現(xiàn)了各自獨(dú)特的優(yōu)勢，實(shí)際上他們誰都無法完全取代對方。這促使我們開始思考如何充分融合其各自優(yōu)勢，從而使合成更好的創(chuàng)造價(jià)值。

諾獎(jiǎng)級的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)與多烯串聯(lián)環(huán)化結(jié)合，是有機(jī)合成化學(xué)近百年最標(biāo)志性的成果之一。但目前基于化學(xué)方案，無法實(shí)現(xiàn)對多烯底物內(nèi)部選擇性的不對稱環(huán)氧化；而生物酶催化反應(yīng)的特異性則為該問題的解決提供了可行的契機(jī)。李健老師回國以來，一直將此作為重要的課題開展方向；作為老師的第一屆博士生，我只是有幸參與了完善了老師的想法。最開始的時(shí)候我們也找不到正確的方向，我的合作者王金鑫副教授的堅(jiān)持，使得這個(gè)課題在一次次失敗中存活下來。也是在實(shí)驗(yàn)中摸索著前進(jìn)，我們花費(fèi)了很大精力來尋找正確的起點(diǎn)，當(dāng)?shù)谝淮文玫紼PO1的結(jié)果后，我們才真正有了些許底氣。經(jīng)過數(shù)輪進(jìn)化，EPO6展現(xiàn)了優(yōu)異的區(qū)域選擇性和對映選擇性；接下來我們將其與最開始設(shè)想的多烯串聯(lián)環(huán)化結(jié)合，有效簡化了多種雜萜類分子的合成。這項(xiàng)工作之所以能得到大家認(rèn)可，我想可能是其在一定程度上展現(xiàn)了化學(xué)生物協(xié)同天然產(chǎn)物與藥物合成的新范式。

Q

Science論文以突破性貢獻(xiàn)著稱，您的研究在學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)實(shí)現(xiàn)了哪些“從0到1”的突破？這些成果對解決行業(yè)痛點(diǎn)或推動(dòng)科學(xué)發(fā)展有何具體意義？能否用通俗語言解釋其核心創(chuàng)新點(diǎn)？

A

針對法尼醇的頭端和尾端雙鍵，已開發(fā)出高效的化學(xué)不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，并在復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成中展現(xiàn)了巨大的合成威力。然而對于多烯底物的內(nèi)部選擇性不對稱環(huán)氧化目前還缺乏成熟的解決方案，這里我們基于生物酶催化其特異性的底物識別，成功從酶庫中篩選到了EPO1,并經(jīng)多輪定向進(jìn)化而獲得了具有優(yōu)異選擇性的EPO6。同時(shí)基于更具拓展性的化學(xué)轉(zhuǎn)化，我們可以將酶反應(yīng)的底物用于發(fā)散性合成多種極具價(jià)值的復(fù)雜分子。

該成果一舉完成了法尼醇分子內(nèi)最惰性雙鍵的高選擇性官能化，使研究者得以進(jìn)一步利用其余雙鍵的較高反應(yīng)性，高效、簡潔地構(gòu)筑多種合成中間體。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了三甲基硅（TMS）促進(jìn)的中—尾端多烯串聯(lián)環(huán)化策略，有效解決了大位阻側(cè)鏈帶來的環(huán)化組裝能壘問題。據(jù)此合成了 11 種雜萜類天然產(chǎn)物，相較于傳統(tǒng)合成路線的最長線性步驟數(shù)（LLS）最多可縮短 74%。

這種融合化學(xué)生物各自優(yōu)勢的合成新范式，利用酶的特異性彌補(bǔ)傳統(tǒng)化學(xué)方案選擇性上的不足，借助具拓展性的化學(xué)轉(zhuǎn)化突破生物酶催化底物范圍上的限制。

Q

高質(zhì)量論文的發(fā)表往往歷經(jīng)波折，您在投稿過程中回應(yīng)審稿意見時(shí)，印象最深的挑戰(zhàn)是什么？如何通過補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)或完善論證說服審稿團(tuán)隊(duì)？

A

在我們的審稿意見中印象最深的是，環(huán)氧化酶EPO6是否可以推廣適用于其他具有內(nèi)部烯烴的多烯底物。這里挑戰(zhàn)本質(zhì)是生物酶本身專一的限制，酶催化的高效性和特異性往往來自于底物和酶口袋多種弱相互作用力的結(jié)合，以經(jīng)典的鎖鑰模型來看，同一把鎖很難被不同鑰匙打開，當(dāng)然實(shí)際上這種結(jié)合更加復(fù)雜并不能完全這樣理想化的看待。

文章修訂期間，我們并沒有回避這一問題，而是投入了較大的精力來研究EPO6對底物耐受性。從結(jié)果上來看，在嘗試的16種底物中，我們發(fā)現(xiàn)對法尼醇頭部或尾部進(jìn)行小修飾的4種底物，EPO6仍能表現(xiàn)出一定程度的相容性；但如果底物結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)發(fā)生較大變化，則很難獲得有價(jià)值的產(chǎn)物。這表現(xiàn)生物酶催化本身的限制—較窄的底物適用范圍，但這也正是我們這份工作討論的關(guān)鍵問題，通過融合化學(xué)生物各自優(yōu)勢使合成更具價(jià)值。這里我們通過特異的酶促環(huán)氧化，實(shí)現(xiàn)常規(guī)化學(xué)轉(zhuǎn)化難以獲得的高度選擇性，在此基礎(chǔ)上基于高度可擴(kuò)展的環(huán)化轉(zhuǎn)換來發(fā)散性的合成多種極具價(jià)值的復(fù)雜分子。可能審稿人正是對于這種化學(xué)生物協(xié)同的合成新模式的充分認(rèn)可，我們才有機(jī)會向大家展示我們的這份工作。

Q

從研究啟動(dòng)到論文見刊，您認(rèn)為是什么對最終登上Science起到?jīng)Q定性作用？

A

無論大小每一個(gè)問題的解決都非常關(guān)鍵，他們決定著一份工作能否完成。在從事過全合成類型研究工作后，大家都頗有經(jīng)驗(yàn)，有的時(shí)候任意不起眼問題都有可能讓工作難以推進(jìn)下去。但我認(rèn)為這份工作能夠最終完成，其中不可或缺的因素是老師們的支持和失敗中的堅(jiān)持。

Q

請您向剛步入科研領(lǐng)域的新人寫一句科研寄語。對于渴望沖擊頂級期刊的青年學(xué)者，您認(rèn)為除了扎實(shí)的科研能力，還需要培養(yǎng)哪些素養(yǎng)？

A

（1）寄語：科研路上不必妄自菲薄，無非是問道先后、術(shù)業(yè)專攻。

（2）建議：敏銳、靈活、踏實(shí)、堅(jiān)定、極具邏輯性和判斷力……是我從優(yōu)秀的人中看到他們共有的素養(yǎng)品質(zhì)。但對于生而平凡而又獨(dú)一無二的我們，我想最重要的是在泥濘荊棘里嘗試走出屬于自己的路，即使落后也不必妄自菲薄，即使跌倒也無需自怨自艾，希望苦悶于當(dāng)下困難的我們“相信不屈不撓的努力，相信戰(zhàn)勝死亡的年輕”。

來源：上海交大研究生教育