近日，清華大學(xué)唐葉峰教授課題組基于對(duì)稱性導(dǎo)向的合成策略，以手性磷酸催化的光照不對(duì)稱[2+2]環(huán)加成反應(yīng)和環(huán)張力驅(qū)動(dòng)的氧化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，成功實(shí)現(xiàn)了多環(huán)芳基四氫萘型木脂素三環(huán)核心骨架的高效構(gòu)建，并通過后期仿生環(huán)化及局部去對(duì)稱化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了多個(gè)芳基四氫萘型木脂素類天然產(chǎn)物的高效對(duì)映選擇性全合成。

背景介紹：

木脂素（Lignans）是一類由兩個(gè)或多個(gè)苯丙素單元通過不同方式連接而成的天然產(chǎn)物。根據(jù)連接方式的差異，木脂素可分為多種結(jié)構(gòu)亞型，其中最常見的是芳基四氫萘型木脂素（Aryltetralin lignans），其特征是具備C8–C8′和C2–C7′鍵連接模式。芳基四氫萘型木脂素及其衍生物具有廣泛的生物活性，一直被視作新藥發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物開發(fā)的重要來源。例如，鬼臼毒素（Podophyllotoxin）在臨床上用作抗人乳頭瘤病毒（HPV）藥物，而依托泊苷（Etoposide）作為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑被廣泛應(yīng)用于癌癥治療。

近年來，研究人員陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的多環(huán)芳基四氫萘型木脂素，代表性分子包括Ovafolinins A、B、D，Lirionol 和 Gaultheroside G（圖一）。這類分子不僅具有典型的芳基四氫萘核心骨架，還在側(cè)鏈與母核之間形成新的C–O或C–C鍵，從而構(gòu)建出高度擁擠的多環(huán)體系。由于其顯著的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性與合成挑戰(zhàn)性，該類木脂素已成為合成化學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究目標(biāo)。

圖一、代表性多環(huán)芳基四氫萘木脂素

本文亮點(diǎn)：

在深入分析多環(huán)芳基四氫萘型木脂素的結(jié)構(gòu)特征與生源合成途徑的基礎(chǔ)上，唐葉峰課題組巧妙利用分子中隱含的對(duì)稱性元素，提出了“將非對(duì)稱目標(biāo)分子追溯至對(duì)稱前體”（Symmetrizing the Unsymmetrical）的創(chuàng)新合成策略（圖二）。該策略首先通過光誘導(dǎo)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)苯丙素單元的同二聚化，得到具有對(duì)稱性的二芳基環(huán)丁烷中間體17；繼而利用環(huán)張力驅(qū)動(dòng)的氧化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)兩個(gè)芳基單元的去對(duì)稱化，從而構(gòu)建芳基四氫萘型木脂素的三環(huán)核心骨架18。在此基礎(chǔ)上，通過氧化去芳香化/分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，將側(cè)鏈芳基轉(zhuǎn)化為雙烯酮結(jié)構(gòu)13；該中間體進(jìn)一步通過C–C或C–O鍵參與的雙烯酮-苯酚重排反應(yīng)（dienone-phenol rearrangement）實(shí)現(xiàn)局部去對(duì)稱化（local desymmetrization），最終分別得到形式上為異二聚體和同二聚體的兩種多環(huán)芳基四氫萘型木脂素。

圖二、多環(huán)芳基四氫萘型木脂素的合成策略

為驗(yàn)證上述設(shè)計(jì)思路的可行性，研究團(tuán)隊(duì)首先合成了一系列內(nèi)消旋的二芳基環(huán)丁烷衍生物，并系統(tǒng)研究了關(guān)鍵的氧化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)（表一）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在高價(jià)碘試劑 PIFA 作用下，目標(biāo)氧化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)能夠順利發(fā)生。值得一提的是，無論是同二聚體還是異二聚體底物，該反應(yīng)均表現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)選擇性，主要生成單一異構(gòu)體產(chǎn)物。對(duì)于異二聚體，其化學(xué)選擇性與兩個(gè)芳環(huán)（Ar1 和 Ar2）的電性密切相關(guān)，在某些實(shí)例中甚至出現(xiàn)選擇性反轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。

表一、氧化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)研究

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)采用手性磷酸催化的不對(duì)稱[2+2]環(huán)加成反應(yīng)與氧化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，高效構(gòu)建了具有芳基四氫萘骨架的關(guān)鍵手性中間體 (-)-18a（圖三）。隨后，通過對(duì)該中間體進(jìn)行氧化態(tài)調(diào)整、選擇性氧化環(huán)化及骨架重排等轉(zhuǎn)化，分別完成了天然產(chǎn)物 ovafolinins A、B 和 D 的全合成。此外，從中間體 (-)-18a出發(fā)，通過關(guān)鍵的傅克?；磻?yīng)及后續(xù)氧化修飾，也成功合成了天然產(chǎn)物 lirionol。

圖三、多環(huán)芳基四氫萘型木脂素的全合成

值得注意的是，在合成 ovafolinins 系列分子的過程中，研究團(tuán)隊(duì)觀察到預(yù)期的C–C鍵參與的雙烯酮-苯酚重排反應(yīng)順利進(jìn)行，但未檢測到對(duì)應(yīng)于 gaultheroside G 的C–O鍵重排產(chǎn)物。由此推測，gaultheroside G 的糖苷部分可能實(shí)為C–C重排產(chǎn)物 ovafolinin B，而非原始分離文獻(xiàn)所提出的結(jié)構(gòu)。最終，通過全合成驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí) gaultheroside G 糖苷部分的連接方式與原始報(bào)道結(jié)構(gòu)（8）不同，且其絕對(duì)構(gòu)型相反，據(jù)此提出了該分子的正確化學(xué)結(jié)構(gòu)（8′′）（圖四）。

圖四、Gaultheroside G的結(jié)構(gòu)修正

總結(jié)與展望：

綜上所述，唐葉峰課題組發(fā)展了一種新穎的“對(duì)稱性導(dǎo)向”合成策略，成功實(shí)現(xiàn)了 ovafolinins A、B、D、lirionol 及 gaultheroside G 等多個(gè)具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的芳基四氫萘型木脂素的對(duì)映選擇性全合成。該策略通過催化不對(duì)稱[2+2]環(huán)加成與氧化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)高效構(gòu)建手性核心骨架，并借助后期仿生轉(zhuǎn)化與局部去對(duì)稱化的雙烯酮-苯酚重排反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了從共同中間體向不同結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物的精準(zhǔn)合成。該研究不僅為復(fù)雜多環(huán)木脂素提供了通用合成路線，也彰顯了仿生策略與理性設(shè)計(jì)的合成方法相結(jié)合在天然產(chǎn)物合成研究中的強(qiáng)大威力。

該工作由唐葉峰課題組獨(dú)立完成，唐葉峰教授為通訊作者，博士研究生陳燚為第一作者。在讀博士生云楨宇、已畢業(yè)本科生王佳及德國亞琛工業(yè)大學(xué)碩士交換生 Truc Quynh Nguyen 也作出了重要貢獻(xiàn)。研究獲得國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心及亞琛工業(yè)大學(xué)-清華大學(xué)青年研究員獎(jiǎng)學(xué)金資助。

文章詳情：

Enantioselective Total Synthesis of Polycyclic Aryltetralin Lignans Enabled by Symmetrizing the Unsymmetrical

Yi Chen, Zhenyu Yun, Truc Quynh Nguyen, Jia Wang and Yefeng Tang*

Cite this by DOI:10.31635/ccschem.025.202505994

文章詳情：https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202505994

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