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近期，基于VICTORIA和VICTOR兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)的VICTORY匯總分析揭示了維立西呱的深層價(jià)值，其獲益貫穿整個(gè)HFrEF疾病譜系，為臨床全程管理提供新依據(jù)。

心力衰竭（心衰）是全球面臨的重大健康挑戰(zhàn)，目前全球患者人數(shù)已突破6000萬[1]。隨著人口老齡化加劇、代謝綜合征相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病率上升以及心肌梗死后生存率提高，心衰患病率預(yù)計(jì)將持續(xù)攀升[2,3]。中國心衰隊(duì)列研究顯示，心血管死亡是心衰患者最主要的死亡原因[4]。NYHA心功能分級Ⅱ級患者常因癥狀相對穩(wěn)定而被誤判為低風(fēng)險(xiǎn)，未能得到充分治療；然而，心衰本質(zhì)上為進(jìn)展性疾病，即使癥狀穩(wěn)定，仍有超過40%的NYHA Ⅱ級患者最終死于猝死[5]。這提示我們，不同階段的HFrEF患者治療目標(biāo)應(yīng)有所側(cè)重。

基于這一背景，VICTORY研究[6]旨在探索維立西呱在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者從“近期加重期”延伸至“穩(wěn)定期”的全程管理中的價(jià)值。為此，“醫(yī)學(xué)界”特邀西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院袁祖貽教授進(jìn)行深入解讀。

VICTORY研究解讀：跨越HFrEF風(fēng)險(xiǎn)譜的一致獲益

此前，VICTORIA研究[7]聚焦于高風(fēng)險(xiǎn)患者（近期心衰加重），證實(shí)維立西呱可顯著降低心血管死亡或心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，推動(dòng)其獲批并納入指南。然而，隨之而來的關(guān)鍵臨床問題是：對于病情更穩(wěn)定、接受現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)治療后事件風(fēng)險(xiǎn)相對較低的廣大HFrEF患者，維立西呱是否依然有效？VICTOR研究則將研究范圍擴(kuò)展至病情穩(wěn)定的HFrEF患者群體，其結(jié)果顯示維立西呱可以降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。

在此基礎(chǔ)之上，VICTORY研究[6]對VICTORIA和VICTOR兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析，共納入超過一萬例HFrEF患者，是心衰領(lǐng)域迄今最大樣本量的Ⅲ期匯總分析，旨在全面評估維立西呱對不同風(fēng)險(xiǎn)譜的HFrEF患者臨床終點(diǎn)的影響，為其在更廣泛HFrEF人群中的應(yīng)用提供更多證據(jù)。

其中心衰加重＜3個(gè)月占比7%，≤6個(gè)月占比38%，＞6個(gè)月29%，既往無心衰加重占比26%?；颊咂骄鵏VEF為29.8±7.7%，69.9%的患者為NYHAⅡ級，29.3%為NYHA Ⅲ級。入組患者接受了充分的背景治療，其中指南指導(dǎo)的藥物治療（GDMT）使用率分別為β受體阻滯劑92%、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi）92%、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA ）74%、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）34%；并有31%的患者植入植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD），15%接受心臟再同步化治療（CRT）。

其結(jié)果證明，與安慰劑相比，維立西呱顯著降低心血管死亡或首次因心衰住院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)9%（HR 0.91，95%CI 0.85-0.98，p=0.009），顯著降低心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)8%（HR 0.92，95% CI 0.84-1.00，p=0.04），顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)11%（HR 0.89，95%CI 0.80-0.98，p=0.02）及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)10%（HR=0.90，95%CI 0.82-0.99，p=0.03）[6]。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了維立西呱在廣泛病程HFrEF患者中的全面獲益，為HFrEF患者的全程管理提供了新的循證支持。

圖1 VICTORY研究結(jié)果 [6]

VICTORY研究將兩個(gè)大型Ⅲ期研究置于一個(gè)更宏觀、更全面的背景下，證實(shí)維立西呱在HFrEF全人群中的一致獲益。值得注意的是，無論基線是否使用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）或SGLT2i，維立西呱的獲益在所有終點(diǎn)指標(biāo)上均保持一致，這表明在廣泛的HFrEF人群中（包括不同嚴(yán)重程度和背景治療的患者）使用維立西呱，可能在心衰住院率和死亡率方面提供超越當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的增量獲益。

作用機(jī)制與臨床意義：維立西呱的多通路協(xié)同價(jià)值

此前，盡管當(dāng)前GDMT已廣泛應(yīng)用，但心衰患者的心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)仍居高不下，提示尚有其他致病機(jī)制未被現(xiàn)有療法充分干預(yù)[9-11]。其中，一氧化氮（NO）-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）-磷酸鳥苷（cGMP）信號通路的功能障礙備受關(guān)注。通過相關(guān)藥物增強(qiáng)該通路來恢復(fù)其對心衰患者的保護(hù)作用具有重要臨床價(jià)值。

維立西呱為此提供了全新思路，可作用于NO-sGC-cGMP途徑，不依賴于NO的濃度，直接刺激sGC，同時(shí)也可以增加NO的敏感性，通過雙重機(jī)制刺激sGC產(chǎn)生cGMP，進(jìn)而修復(fù)線粒體損傷，改善內(nèi)皮功能紊亂，從而能夠改善患者骨骼肌功能，提升運(yùn)動(dòng)耐力，改善心肌功能，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)[12]。而且維立西呱具有獨(dú)特的作用機(jī)制，對血壓影響小，不影響電解質(zhì)和腎功能，耐受性好。

JACC發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述，從多個(gè)數(shù)據(jù)庫共納入89項(xiàng)隨機(jī)對照研究，超過10萬例HFrEF患者。分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，加入維立西呱的“五朵金花”治療方案，與“四聯(lián)方案”相比，在降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)方面更加有效。該分析還提示，在“四聯(lián)治療”基礎(chǔ)上加用維立西呱，有望為患者帶來額外約0.7年的生存獲益，與不治療相比，新五聯(lián)治療可延長患者壽命達(dá)6.0年[13]。盡管這一結(jié)論仍需更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證，但它無疑為臨床實(shí)踐提供了重要啟示：我們應(yīng)該繼續(xù)推進(jìn)心衰患者的標(biāo)準(zhǔn)化管理，盡早啟動(dòng)多通路聯(lián)合治療，積極應(yīng)用具有明確循證醫(yī)學(xué)獲益的藥物，并盡快滴定到靶劑量，從而最大限度地改善患者的生存預(yù)后。

總結(jié)

VICTORY研究表明，在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的不同風(fēng)險(xiǎn)譜HFrEF患者中，維立西呱降低了全因死亡、心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果為臨床醫(yī)生制定心衰患者用藥策略時(shí)提供了重要的參考依據(jù)。對于HFrEF患者，維立西呱可以作為常規(guī)治療方案的一部分，早期與四聯(lián)藥物聯(lián)合使用，進(jìn)一步降低心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)和住院風(fēng)險(xiǎn)，提高治療效果，助力更多患者實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的長期預(yù)后。

專家簡介

袁祖貽 教授

• 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管病院院長、心內(nèi)科主任

• 博士生導(dǎo)師、國家“杰出青年”基金獲得者

• 中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會副主委兼動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病學(xué)組組長

• 中國醫(yī)師協(xié)會心血管病分會副會長兼冠心病學(xué)組組長

• 中國老年醫(yī)學(xué)會心血管病分會副主任委員

• 國際動(dòng)脈粥樣學(xué)會（IAS）中國分會副主席

• 中國胸痛中心聯(lián)盟副主席/陜西省胸痛中心聯(lián)盟主席

• 陜西省醫(yī)學(xué)會心血管病分會主任委員

• 主要從事動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展機(jī)制研究、以及冠心病發(fā)病的基礎(chǔ)與臨床研究，先后牽頭承擔(dān)（首席科學(xué)家）國家“973”項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目；承擔(dān)國科金重點(diǎn)項(xiàng)目與杰青項(xiàng)目、科技部重大慢病管理項(xiàng)目等，在國際頂級刊物包括

  Nat Med

  Cell Metab

  Circulation（3）

  JACC

  Res（2）

  Euro Heart J

  ATVB

  AJRCC

  等發(fā)表論文300余篇，獲衛(wèi)生部有突出貢獻(xiàn)專家稱號，陜西省領(lǐng)軍人才，享受國務(wù)院政府津貼。

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