導(dǎo)讀

清華大學(xué)劉強(qiáng)課題組長(zhǎng)期致力于具有金屬配體協(xié)同效應(yīng)陰離子型配體的設(shè)計(jì)、合成及其催化應(yīng)用研究。2022年，他們首次報(bào)道了具備金屬配體協(xié)同效應(yīng)的陰離子胺基錳氫活性中間體的分離、表征及催化轉(zhuǎn)化（

Nat. Chem.

Nature

J. Am. Chem. Soc.

研究背景

金屬配體協(xié)同效應(yīng)作為一種高效的反應(yīng)調(diào)控策略，已被廣泛應(yīng)用于各類小分子的活化過(guò)程中。對(duì)于該策略介導(dǎo)的極性不飽和鍵的加成活化及硼烷的裂解活化反應(yīng)，目前已有大量系統(tǒng)性研究報(bào)道（圖 1a）。然而，在催化硼氫化反應(yīng)領(lǐng)域，現(xiàn)有催化體系普遍遵循 “金屬配體協(xié)同活化硼烷的 B-H 鍵生成金屬氫物種，進(jìn)而構(gòu)筑催化循環(huán)” 的反應(yīng)路徑；相比之下，通過(guò)金屬配體協(xié)同作用直接活化極性不飽和鍵的催化體系，目前仍處于研究空白狀態(tài)。若能突破這一技術(shù)瓶頸，實(shí)現(xiàn)催化硼氫化反應(yīng)中極性不飽和鍵的協(xié)同活化，不僅可顯著豐富反應(yīng)的選擇性調(diào)控維度，還有望突破現(xiàn)有體系對(duì)惰性底物的催化活性限制，具有重要的學(xué)術(shù)與應(yīng)用價(jià)值。

研究?jī)?nèi)容

從催化中心的特性來(lái)看，傳統(tǒng)催化體系多以過(guò)渡金屬作為金屬中心，其化學(xué)性質(zhì)偏向“軟酸”，根據(jù)軟硬酸堿理論，此類金屬中心更易與作為 “軟堿” 的負(fù)氫結(jié)合，而難以與作為 “硬堿” 的氧負(fù)離子或氮負(fù)離子形成穩(wěn)定作用。為解決這一問(wèn)題，本研究選用主族金屬作為中心金屬，其化學(xué)性質(zhì)偏向“硬酸”，在熱力學(xué)層面逆轉(zhuǎn)了傳統(tǒng)體系的結(jié)合選擇性，可與 “硬堿” 型的氧負(fù)離子、氮負(fù)離子高效結(jié)合，同時(shí)減弱與 “軟堿” 型負(fù)氫的相互作用，為極性不飽和鍵的優(yōu)先活化奠定了基礎(chǔ)（圖 1b）。在配體設(shè)計(jì)層面，本研究進(jìn)一步整合了兩類配體的優(yōu)勢(shì)：將具有金屬配體協(xié)同效應(yīng)的胺甲基吡啶前體片段，與主族金屬催化中常用的雙亞胺配體衍生物結(jié)構(gòu)進(jìn)行融合，構(gòu)筑了一類新型的負(fù)二價(jià)陰離子型配體，并與二價(jià)鎂離子形成穩(wěn)定配合物，最終得到具有獨(dú)特金屬配體協(xié)同效應(yīng)的催化體系。利用該催化劑，本研究成功實(shí)現(xiàn)了超過(guò) 70 例極性不飽和鍵的催化硼氫化反應(yīng)，不僅突破了惰性底物硝基化合物的催化硼氫化反應(yīng)難題，還實(shí)現(xiàn)了喹啉類化合物的 1,4 - 選擇性硼氫化反應(yīng)，為惰性底物活化與選擇性調(diào)控提供了新路徑（圖 1c）。

圖1.鎂催化硼氫化反應(yīng)：金屬配體協(xié)同活化極性不飽和鍵的設(shè)計(jì)

圖2.鎂釕配合物的合成及反應(yīng)性探究

首先從NNO型Pincer配體出發(fā)與一當(dāng)量的二丁基鎂反應(yīng)，能夠以72%產(chǎn)率得深紅色雙核鎂配合物[Mg]-1（圖2a）。結(jié)構(gòu)分析顯示，[Mg]-1中每個(gè) Mg 為八面體構(gòu)型，與負(fù)二價(jià) NNO 鉗形配體、相鄰配體氧及橋連 THF 配位；鍵長(zhǎng)參數(shù)與1H NMR 化學(xué)位移數(shù)據(jù)均證實(shí)配體發(fā)生去芳構(gòu)化及電子離域。反應(yīng)性測(cè)試中，[Mg]-1與 HBpin 無(wú)反應(yīng)；室溫下其與 2 當(dāng)量 Ph?CO 反應(yīng) 10 分鐘，87% 產(chǎn)率生成二苯甲酮加合物[Mg]-2（單晶結(jié)構(gòu)證實(shí) MLC 介導(dǎo) C-C/Mg-O 鍵形成，Mg 為扭曲三角雙錐構(gòu)型）；[Mg]-2與 HBpin 反應(yīng)可再生[Mg]-1并生成硼氫化產(chǎn)物，表明其新生成的C-C 鍵易發(fā)生斷裂。為對(duì)比主族與過(guò)渡金屬的金屬配體協(xié)同活化反應(yīng)性差異，由 RuCl?(PPh?)?與L1絡(luò)合并通過(guò)與tBuOK發(fā)生去質(zhì)子化反應(yīng)，能以73% 產(chǎn)率合成含相同配體的鉗形釕配合物[Ru]-1（圖2b）。[Ru]-1在 DMSO 中生成[Ru]-2（PPh?被取代），[Ru]-2與 Me?SiOK 反應(yīng)得到去芳構(gòu)化[Ru]-3物種（1H NMR 及高分辨質(zhì)譜證實(shí)）。[Ru]-3不與 Ph?CO 反應(yīng)，卻與 HBpin 反應(yīng)生成釕氫化物[Ru]-4，在三苯基磷存在下濃縮后得[Ru]-5金屬氫單晶。 DFT 計(jì)算表明，[Mg]-1優(yōu)先與 Ph?CO 反應(yīng)（比活化 HBpin 放熱多 15.0 kcal/mol），而[Ru]-3優(yōu)先活化 HBpin（比與 Ph?CO 反應(yīng)自由能低 6.9 kcal/mol）（圖2c）；為探究選擇性的起源，我們對(duì)比了 M-H 鍵與 M-O 鍵的異裂能：Int1（Mg-H）中負(fù)氫解離能為 28.7 kcal/mol，Int3（Ru-H）中為 38.6 kcal/mol，這與 Mg-H 的 “硬 - 軟” 弱相互作用及 Ru-H 的 “軟 - 軟” 強(qiáng)相互作用特征一致；類似地，Int2（Mg-O）中 M-O 鍵異裂能為 36.6 kcal/mol，Int4（Ru-O）中為 29.0 kcal/mol，反映出 Mg-O 鍵的 “硬 - 硬” 較強(qiáng)相互作用及 Ru-O 鍵的 “軟 - 硬”較弱作用。上述結(jié)果驗(yàn)證了我們最初的設(shè)計(jì)思路，即不同金屬所形成 M-H 鍵與 M-O 鍵的特性決定了主族金屬與過(guò)渡金屬配合物在金屬配體協(xié)同活化反應(yīng)性上的差異。

圖3.催化反應(yīng)條件優(yōu)化及動(dòng)力學(xué)研究

明確[Mg]-1當(dāng)量反應(yīng)活性后，作者又探究了其催化性能：室溫下，0.5 mol%催化劑載量、1.5 當(dāng)量 HBpin 為氫源，THF 中 與Ph?CO 反應(yīng) 2 小時(shí)，經(jīng)醇解得二苯甲醇，產(chǎn)率達(dá) 99% （圖3a）?？s短反應(yīng)時(shí)間或減少 HBpin 用量，產(chǎn)率略微下降；用 Et?O、DME 等醚類溶劑仍達(dá) 99% 產(chǎn)率，甲苯作溶劑產(chǎn)率降至 47%，HBcat 替代 HBpin 幾乎無(wú)產(chǎn)物。催化劑負(fù)載量降至 0.011 mol% 時(shí)，48 小時(shí)內(nèi) TON 達(dá) 7900，催化效率優(yōu)異。動(dòng)力學(xué)研究顯示，催化硼氫化反應(yīng)對(duì)[Mg]-1和 HBpin 濃度為一級(jí)反應(yīng)，對(duì) Ph?CO 為零級(jí)反應(yīng)，二級(jí)速率常數(shù)為 1.6 M?1?s?1，表明反應(yīng)的決速步為 HBpin 向[Mg]-2中加成活化的酮進(jìn)行負(fù)氫轉(zhuǎn)移，[Mg]-2為該反應(yīng)的restingstate（圖 3b）。

圖4.DFT計(jì)算機(jī)理研究

為闡明催化機(jī)理，計(jì)算了[Mg]-1催化 Ph?CO 硼氫化反應(yīng)的反應(yīng)能壘（圖 4a）：催化始于[Mg]-1在 THF 中生成酮加合物Mg-2 (2THF)，經(jīng)過(guò)渡態(tài)TS?（活化自由能 11.9 kcal/mol）斷裂 C-C 鍵得Int6，吸熱 9.0 kcal/mol。隨后，HBpin 與結(jié)合酮的氧原子配位，形成 H-B 鍵活化中間體Int7，通過(guò)六元環(huán)過(guò)渡態(tài)TS?（活化自由能 21.8 kcal/mol）向雙核Mg協(xié)同活化的底物酮進(jìn)行負(fù)氫轉(zhuǎn)移，產(chǎn)物解離生成Int2，再結(jié)合一分子游離的底物酮再生Mg-2 (2THF)，完成催化循環(huán)。對(duì)比單核鎂路徑（鎂醇鹽介導(dǎo)）：Mg-2 (2THF)解離為Int9吸熱 15.1 kcal/mol，負(fù)氫轉(zhuǎn)移過(guò)程經(jīng)TS?（活化自由能 26.9 kcal/mol），比雙核路徑高 5.1 kcal/mol，故排除該反應(yīng)機(jī)理。 Distortion-Interaction分析顯示，TS?比TS?相互作用能低 11.0 kcal/mol，是雙核路徑能壘低的主因（圖4b）；單核路徑（TS?）中羰基碳的親電指數(shù)為 0.15，而在雙核過(guò)渡態(tài)（TS?）中，兩個(gè)鎂中心對(duì)酮的協(xié)同活化使親電指數(shù)顯著提升至 0.37。這種增強(qiáng)的親電性利于 HBpin的進(jìn)攻，導(dǎo)致了TS?中產(chǎn)生更有利的相互作用能（圖4c）。

圖5.底物拓展

為評(píng)估雙核鎂催化劑[Mg]-1的底物兼容性，考察了醛、酮、亞胺底物：芳基、烷基醛（2a-2b），芳香族、脂肪族酮（2c-2e）產(chǎn)率優(yōu)異，且優(yōu)先活化極性 C=O 鍵，不影響 C=C/C≡C 鍵（2f-2h）。多官能團(tuán)藥物分子（2i-2k）、手性天然產(chǎn)物（2l-2n，d.r.>20:1）及 N - 烷基醛亞胺（2o-2s）均能有效轉(zhuǎn)化。在酯類底物中，多種取代基（-NMe?、鹵素等，2u-2aa）及內(nèi)酯（2ab）都能兼容；高溫下，酰胺類底物能高效得到脫氧還原產(chǎn)物。對(duì)于腈類底物，芳基氰（2am-2as）能夠高效轉(zhuǎn)化，對(duì)位含醛 / 酮基的芳基氰可合成氨基醇產(chǎn)物（2at-2au），但烷基氰類底物無(wú)反應(yīng)活性。非對(duì)稱環(huán)氧化物（2av-2az）在高溫條件優(yōu)先生成仲醇產(chǎn)物。

圖6.底物拓展

進(jìn)一步探究[Mg]-1對(duì)惰性底物的催化活性：盡管過(guò)渡金屬催化硝基化合物硼氫化已發(fā)展成熟，但主族金屬催化仍難以進(jìn)行。受Milstein課題組報(bào)道的鈣催化劑 MLC 活化 N?O 的實(shí)例啟發(fā)，推測(cè)[Mg]-1可通過(guò)金屬配體協(xié)同效應(yīng)活化硝基化合物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該催化體系可以高效還原硝基苯及吸電子取代基衍生物（產(chǎn)率約 90%），給電子取代基使產(chǎn)率略降；過(guò)量 HBpin 下，含多官能團(tuán)的硝基底物可同時(shí)被還原，烷基取代硝基化合物也能良好轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物成鹽酸鹽后易分離。氮雜芳烴硼氫化反應(yīng)在藥物中間體合成中有重要意義，主族金屬催化喹啉硼氫化反應(yīng)多為 1,2 - 選擇性。而[Mg]-1在 120°C 下，喹啉硼氫化反應(yīng)的 1,4:1,2 選擇性達(dá) 8:1，且對(duì)含有取代基的喹啉均能高效催化，區(qū)域選擇性最高可達(dá)11:1。

總結(jié)

清華大學(xué)劉強(qiáng)課題組發(fā)展了一種新型雙核鎂配合物，通過(guò)負(fù)二價(jià)陰離子型配體的去芳構(gòu)化–恢復(fù)芳構(gòu)化反應(yīng)模式實(shí)現(xiàn)了金屬配體協(xié)同活化極性不飽和鍵。在催化硼氫化反應(yīng)中，該催化劑突破了過(guò)渡金屬的傳統(tǒng)反應(yīng)選擇性，優(yōu)先活化羰基而非 H-B 鍵。機(jī)理研究表明，反應(yīng)的決速步是 HBpin 向底物負(fù)氫轉(zhuǎn)移過(guò)程，而底物通過(guò)與雙核催化劑中兩個(gè)鎂中心的配位得以有效的親電活化。該催化體系對(duì)多種極性不飽和底物具有優(yōu)異的適用性及獨(dú)特的反應(yīng)選擇性，包括具有挑戰(zhàn)性的硝基化合物的還原以及喹啉衍生物的硼氫化得到1,4 - 區(qū)域選擇性產(chǎn)物。本研究顯著拓展了金屬配體協(xié)同作用在催化氫硼化領(lǐng)域的應(yīng)用范圍，為開(kāi)發(fā)下一代高活性、高選擇性氫元素化反應(yīng)催化劑提供了新思路。

文獻(xiàn)詳情：

Dinuclear Magnesium-Catalyzed Hydroboration: Unveiling Metal?Ligand Cooperative Activation of Polar Unsaturated Bonds . Hengxu Li, Mingjie Fan, Qiang Liu. J. Am. Chem. Soc.2025. DOI: 10.1021/jacs.5 c 13113.

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