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長期用藥的枷鎖與渴望喘息的瞬間

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m macroglobulinemia，簡稱WM），一種看似相對“惰性”的血液腫瘤，卻常常給患者帶來一個沉重的心理負擔：是不是要一輩子吃藥？

近年來，以BTK抑制劑為代表的靶向藥，徹底改變了WM的治療格局。它們效果顯著，但通常需要患者持續(xù)、不間斷地服用，直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。這種“終身服藥”的模式，對很多患者而言，不僅意味著經(jīng)濟壓力，更是一種無形的精神“枷鎖”。

我們能找到一種既有效、又能讓患者在治療結束后“喘口氣”，享受一段無藥治療期的方案嗎？

今天，我們要深度解析的，正是一項針對Venetoclax（維奈克拉，一種Bcl-2抑制劑）單藥治療WM的長期隨訪研究成果。這項研究不僅印證了Venetoclax的“長效”潛力，更帶來了兩大重磅驚喜：有限療程后的超長假期，以及復發(fā)后的第二次機會！

首次曝光：32患者的有多長？

這項前瞻性臨床試驗，入組了32位既往接受過治療的WM患者，他們都接受了的Venetoclax單藥治療（最長2年）。

要知道，這些患者并非“初出茅廬”：他們平均經(jīng)歷過2次前線治療，其中一半（50%）的患者甚至用過BTK抑制劑 ?？梢哉f，他們是WM治療中的“老兵”，尋求的正是能帶來長期緩解、又不需要持續(xù)服藥的創(chuàng)新方案。

經(jīng)過長達81個月（約6年零9個月）的中位隨訪 ，研究人員給我們交出了一份令人振奮的長期“成績單”：

劃重點：36個月的PFS和43個月的TFS，對于有限療程的治療方案來說，無疑是超預期的 。尤其是43個月的TFS，這意味著患者可以獲得長達三年半的“無藥治療期”！這讓他們有了足夠的時間去旅行、工作、陪伴家人，而不用再被每日服藥和副作用所困擾。

張叔的第二次人生

讓我們虛構一位患者“張叔”的故事，來理解這些冰冷數(shù)字背后的溫暖。

張叔，66歲，患WM多年，已經(jīng)經(jīng)歷了兩次治療，包括一次BTK抑制劑的洗禮。他最大的心愿就是：能有一段不吃藥的日子，因為持續(xù)的藥物副作用讓他疲憊不堪。

在接受了Venetoclax的有限療程（最長2年）后，張叔取得了部分緩解（。他順利停藥，開始了自己的“無藥好日子”。

優(yōu)勢： 由于張叔獲得了PR（部分緩解），他的無進展生存期甚至更長：達到了42，遠高于那些沒有達到PR患者的7個月 10。 同樣，張叔也獲得了更長的無治療生存期，中位TFS達到54個月（盡管統(tǒng)計學上尚未完全顯著，但趨勢明顯）。 張叔在停藥后的第40個月，病情才開始緩慢復發(fā)。在這三年多的時間里，他重拾了畫筆，每年都和老伴出國旅游。對張叔而言，Venetoclax不僅是治病，更是“爭取到了高質(zhì)量的生活時間”。

突破質(zhì)疑：BTK耐藥了，Venetoclax還管用嗎？

這項研究的另一個核心價值在于解答了臨床上的兩大困惑：

困惑一：既往用過抑制劑，會不會影響療效？

答案：不影響長期預后。

在WM的治療中，BTK抑制劑是主流。研究中的32位患者，一半人之前用過BTK抑制劑 。

盡管研究人員觀察到，這部分患者的起效時間比未用過BTK抑制劑的患者要慢得多（4.5個月 vs 1.4個月）1313，但從長期來看：

既往是否用過BTK抑制劑，不影響最終的中位PFS（28個月 vs 36個月，P=.33）。最終的中位TFS（42個月 vs 54個月，P=.90）。 這說明，即使您之前經(jīng)歷了BTK抑制劑治療，Venetoclax依然是一條可靠的后路。

困惑二：復發(fā)后，還能吃回頭草再用嗎？

答案：不僅能，效果還很好！

這是本文最振奮人心的發(fā)現(xiàn)之一。在17位停藥后開始新治療的患者中，有9位患者選擇了Venetoclax再治療（單獨或聯(lián)合其他藥物）。

再治療的療效：

VGPR（非常好的部分緩解）：3位患者 。PR（部分緩解）：4位患者 。SD（疾病穩(wěn)定）：1位患者 。NR（無反應）：1位患者 。 高達7位（78%）的患者取得了PR或更好的深度緩解 。這表明Venetoclax再治療策略是高度有效的 。

為什么可以再治療？關鍵在于耐藥性

最大的優(yōu)勢和再治療的底氣，在于沒有耐藥。針對可能導致Venetoclax耐藥的BCL2\ G101V突變，研究人員對27位患者的52份骨髓樣本進行了檢測，包括治療結束時的樣本 。

結果是：沒有檢測到一例BCL2\ G101V突變！

這與我們對慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的認識相似：只要不是在Venetoclax治療期間發(fā)生的進展（意味著可能出現(xiàn)了耐藥），那么在完成有限療程后復發(fā)，是非常合理的選擇。

臨床抉擇：應該放在治療的哪個“C位？

作為一種有效、且允許有限療程的方案，Venetoclax在WM治療中的地位究竟如何？它與目前的標準療法如何選擇？

1. 追求的患者：是首選

對于那些明確希望避免持續(xù)服藥、渴望“無藥休息期”的患者，Venetoclax的有限療程和43個月的中位TFS（無治療生存期）提供了獨一無二的價值 。

2. “心臟不好或有出血傾向的患者：是避險方案

BTK抑制劑有時可能帶來心血管毒性或出血風險。對于本身就患有心臟疾病或容易出血的患者，Venetoclax可以作為一種更安全的替代方案。

3. CXCR4突變患者：不受影響

WM患者中約53%存在CXCR4突變 。有些BTK抑制劑（如Pirtobrutinib）在CXCR4突變患者中可能療效略打折扣 。但這項研究發(fā)現(xiàn)，突變狀態(tài)對的PFS和都沒有影響 。 因此，對于合并CXCR4突變的患者，Venetoclax是可靠的選擇 。

4. 高IgM、曾停用抑制劑的患者：需要耐心或聯(lián)合治療

對于那些血液中IgM水平很高，或剛剛停用BTK抑制劑的患者，由于Venetoclax起效相對較慢（特別是既往用過BTK抑制劑的患者），可能需要警惕IgM“反彈的風險 。

在這種情況下，醫(yī)生可能會建議：

耐心等待： 告知患者Venetoclax可能需要更長時間才能起效?？紤]聯(lián)合治療： 就像研究中一些患者再治療時選擇的“Venetoclax + BTK抑制劑”聯(lián)合方案，可能能更快地控制病情 。 治療的未來已來

這項長期隨訪研究的意義，不僅在于證實了Venetoclax單藥在WM中的長期有效性，更在于它為患者提供了一種自由希望。

它意味著，WM患者可以：

獲得長期的高質(zhì)量無藥休息期（中位TFS達43個月）。無需擔心用藥期間產(chǎn)生耐藥突變 。在停藥后復發(fā)時，仍能再次啟動再治療，并取得深度緩解 。 盡管該研究樣本量較小，且缺乏與其他藥物的直接頭對頭比較 39，但其數(shù)據(jù)已足以將Venetoclax推向WM治療的“一線梯隊”。隨著更多聯(lián)合治療（如Pirtobrutinib + Venetoclax）研究的深入，Venetoclax的“C位”價值將愈發(fā)凸顯 。

對于所有WM患者和家屬來說，這是一個值得深入了解、并與您的主治醫(yī)生詳細討論的重要方案 。告別終身服藥，擁抱高質(zhì)量的無藥好日子，這不再是遙不可及的夢想。

參考資料：Castillo JJ, Guijosa A, Allan JN, Siddiqi T, Advani RH, Flynn CA, Meid K, Budano N, Nguyen J, Ramirez-Gamero A, Tsakmaklis N, Hunter ZR, Patterson CJ, Treon SP, Sarosiek S. Long-term follow-up of venetoclax monotherapy in previously treated patients with Waldenstr?m macroglobulinemia. Blood Adv. 2025 Oct 14;9(19):4842-4847. doi: 10.1182/bloodadvances.2025016890. PMID: 40674749; PMCID: PMC12495091.

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