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NMOSD疼痛高發(fā)且機(jī)制復(fù)雜，這一困境如何破局？

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）是一種以視神經(jīng)和脊髓受累為主的自身免疫性脫髓鞘疾病。疼痛在NMOSD患者中十分常見(jiàn)，發(fā)生率高達(dá)86.2%，顯著高于多發(fā)性硬化，其類型多樣，包括神經(jīng)病理性疼痛（NP）、痛性強(qiáng)迫痙攣（PTS）、眼痛等。有研究表明，疼痛嚴(yán)重程度是NMOSD患者總體生活質(zhì)量的最強(qiáng)負(fù)性預(yù)測(cè)因子，可顯著影響患者的工作能力、身體和心理健康，但由于疼痛機(jī)制復(fù)雜、類型多樣，當(dāng)前NMOSD患者的疼痛管理仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[1-2]。

針對(duì)這一臨床困境，近期深圳大學(xué)總醫(yī)院張紅鴨教授團(tuán)隊(duì)以《視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病相關(guān)疼痛發(fā)病機(jī)制》為題展開(kāi)系統(tǒng)綜述，為該領(lǐng)域研究提供了全面視角[2]。其中N-MOmentum研究最新亞組分析結(jié)果的公布，為這一困境帶來(lái)了重要突破，也為NMOSD患者的疼痛管理提供了新的思路[3]。

NMOSD疼痛：多環(huán)節(jié)多因素交互的復(fù)雜困局

NMOSD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及體液免疫異常激活、致病抗體通過(guò)血腦屏障、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞毒性損傷和相關(guān)炎癥反應(yīng)。而NMOSD病程中相關(guān)疼痛發(fā)生與維持機(jī)制目前尚不完全清楚，可能與星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷、谷氨酸代謝紊亂、炎癥因子釋放、疼痛抑制調(diào)節(jié)障礙、脊髓等部位感覺(jué)通路破壞、腦結(jié)構(gòu)與功能重組等多因素交互有關(guān)[2]。

• 星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷與谷氨酸代謝紊亂：AQP4抗體可通過(guò)激活補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)、抗體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)等多種機(jī)制導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷，同時(shí)與AQP4在星形膠質(zhì)細(xì)胞上共表達(dá)的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2（EAAT2）被抑制或下調(diào)，造成星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外谷氨酸的再攝取功能受損。NMOSD病損區(qū)的谷氨酸在細(xì)胞外過(guò)度積累，導(dǎo)致神經(jīng)元異常激活和興奮性毒性損傷，例如脊髓背角痛覺(jué)神經(jīng)通路的傳遞強(qiáng)化、痛覺(jué)抑制性神經(jīng)元損傷等，這是造成NP和其他類型疼痛的重要機(jī)制[2]。

• 細(xì)胞因子異常釋放與炎癥通路：NMOSD的發(fā)生發(fā)展涉及多種細(xì)胞因子異常釋放參與疼痛病理機(jī)制。這些細(xì)胞因子參與中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等炎性細(xì)胞的進(jìn)一步活化和募集，增強(qiáng)炎性損傷和誘導(dǎo)疼痛的“外周敏化”，而且可增強(qiáng)脊髓背角感覺(jué)通路的谷氨酸能信號(hào)，誘導(dǎo)“中樞敏化”，從而在多個(gè)環(huán)節(jié)參與疼痛的誘導(dǎo)和維持[2]。

• 疼痛通路興奮－抑制性調(diào)節(jié)失衡：NMOSD通過(guò)多種途徑導(dǎo)致疼痛感覺(jué)通路的興奮－抑制性調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂，其不僅涉及功能解剖層面，也涉及分子信號(hào)層面。一方面，谷氨酸能系統(tǒng)的異?；罨谀X源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和促炎細(xì)胞因子、活化的小膠質(zhì)細(xì)胞協(xié)同作用下，使脊髓背角等部位感覺(jué)神經(jīng)元的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體被異常激活，致使痛覺(jué)通路信號(hào)傳導(dǎo)效率提高、C纖維突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。另一方面，NMOSD相關(guān)的疼痛抑制性調(diào)節(jié)系統(tǒng)障礙，如細(xì)胞外蓄積的谷氨酸在腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的協(xié)同下，作用于γ-氨基丁酸（GABA）能中間神經(jīng)元表達(dá)的AMPA受體，致使GABA能神經(jīng)元毒性損傷。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷導(dǎo)致甘氨酸-谷氨酰胺-GABA代謝軸紊亂，繼而致使GABA能神經(jīng)元失活[2]。

• 脊髓損傷與痛覺(jué)傳導(dǎo)異常：從功能解剖學(xué)層面分析，NMOSD的病變分布特點(diǎn)主要累及脊髓，涉及疼痛感覺(jué)通路的興奮－抑性調(diào)節(jié)失衡，故與疼痛的高發(fā)生率相關(guān)。NMOSD的脊髓病變常累及中央灰質(zhì)和背角，破壞痛覺(jué)傳導(dǎo)的初級(jí)傳入纖維，而存活的神經(jīng)元背景放電增強(qiáng)，對(duì)無(wú)害觸覺(jué)刺激（如輕觸）傳入產(chǎn)生過(guò)度反應(yīng)，形成機(jī)械性痛覺(jué)超敏狀態(tài)。此外，NMOSD多累及脊髓導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，該處抑制性神經(jīng)通路損傷可能造成疼痛感覺(jué)通路調(diào)節(jié)失衡，后者加重中樞敏化，從而使疼痛加重[2]。

• 腦結(jié)構(gòu)與功能重組：NMOSD患者的疼痛可能涉及腦內(nèi)多處結(jié)構(gòu)與功能異常，由丘腦、邊緣系統(tǒng)、多個(gè)腦葉及其白質(zhì)連接形成的疼痛調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)對(duì)于NMOSD的疼痛感知強(qiáng)度與疼痛慢性化可能存在調(diào)節(jié)作用[2]。

總的來(lái)說(shuō)，NMOSD疼痛由多機(jī)制交織引發(fā)，且是患者生活質(zhì)量下降的重要原因[2]，因此，NMOSD患者的疼痛管理已迫在眉睫。

NMOSD疼痛管理新視角：伊奈利珠單抗的循證證據(jù)與價(jià)值解析

目前臨床上對(duì)NMOSD患者疼痛的治療手段仍以藥物對(duì)癥止痛為主，但尚未能滿足患者的治療需求。一方面，疼痛可以發(fā)生于NMOSD疾病的早期 ，甚至可以是首發(fā)癥狀，但臨床上常常容易忽略，特別是輕度疼痛患者往往不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療。另一方面，目前已有的用于NMOSD疼痛的治療藥物存在一定局限性，比如抗癲癇藥目前是治療NMOSD患者NP和PTS的一線藥物，但有研究顯示其對(duì)于NP的治療有效率僅46%[2]。

而伊奈利珠單抗是一種人源化的IgG1亞型抗CD19單克隆抗體，可導(dǎo)致B細(xì)胞及表達(dá)CD19的漿母細(xì)胞和部分漿細(xì)胞耗竭，從而抑制抗體及補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用。《中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南（2025版）》指出，伊奈利珠單抗可顯著降低AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者的疾病復(fù)發(fā)和減緩殘疾進(jìn)展（Ⅰ級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù)）[1]。

N-MOmentum研究是一項(xiàng)多中心的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅱ/Ⅲ期研究，已證實(shí)在隨機(jī)對(duì)照階段和開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)（OLE）階段伊奈利珠單抗治療NMOSD患者的有效性和安全性。其OLE結(jié)果顯示，接受伊奈利珠單抗治療1年，85%的患者無(wú)發(fā)作，治療四年，77%的患者無(wú)發(fā)作；且AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者4年年復(fù)發(fā)率（ARR）僅0.097（95%CI 0.070~0.14），長(zhǎng)期治療持續(xù)獲益，安全性良好[4]。

其最新亞組分析顯示，在伊奈利珠單抗治療3年無(wú)發(fā)作的患者中，在基線時(shí)，39%（37/95）的患者有低疼痛評(píng)分（SF-36-BPS<40），但在接受伊奈利珠單抗治療3年后，78%（29/37）的患者疼痛顯著改善（p<0.001）；即使基線時(shí)疼痛評(píng)分正常（SF-36-BPS≥40）的患者，在接受伊奈利珠單抗治療3年后，SF-36-BPS評(píng)分也有所提高[3]。此外，89%生活質(zhì)量評(píng)分獲得改善，44%擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分獲得改善。這表明，伊奈利珠單抗不僅能有效預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)，還在緩解患者疼痛方面成效顯著，更揭示出其改善患者整體健康狀態(tài)的多重潛力，可切實(shí)為患者帶來(lái)多維度獲益。

專家述評(píng)

NMOSD具有較高的疼痛發(fā)生率，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。其誘導(dǎo)與維持機(jī)制可涉及星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷、谷氨酸代謝障礙、促炎細(xì)胞因子釋放、疼痛抑制功能失調(diào)、疼痛高級(jí)中樞的功能與結(jié)構(gòu)重組等多個(gè)環(huán)節(jié)。然而，目前對(duì)其疼痛機(jī)制的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)仍不完善，臨床治療仍以對(duì)癥止痛為主，并且存在疼痛緩解不足以及個(gè)體差異大等問(wèn)題。

伊奈利珠單抗作為主要靶向CD19+B淋巴細(xì)胞耗竭劑，不僅可有效控制NMOSD復(fù)發(fā)、延緩神經(jīng)功能殘疾進(jìn)展，還在緩解疼痛方面顯示出潛在優(yōu)勢(shì)。N-MOmentum研究亞組分析表明，在伊奈利珠單抗治療3年無(wú)發(fā)作的NMOSD患者中，伊奈利珠單抗可顯著改善患者的SF-36軀體疼痛評(píng)分，且敏感性分析排除了急性發(fā)作對(duì)于疼痛的影響，提示伊奈利珠單抗對(duì)于NMOSD患者的疼痛可能會(huì)有額外緩解作用。

未來(lái)可開(kāi)展更多以疼痛為核心終點(diǎn)的前瞻性臨床研究，基于NMOSD相關(guān)疼痛的發(fā)生機(jī)制，深入闡明針對(duì)B細(xì)胞、T細(xì)胞、補(bǔ)體、細(xì)胞因子等多種不同靶點(diǎn)治療對(duì)NMOSD相關(guān)疼痛通路的具體作用機(jī)制，并結(jié)合多模態(tài)評(píng)估手段（如高級(jí)神經(jīng)影像、體液生物標(biāo)志物及功能問(wèn)卷等）推進(jìn)個(gè)體化治療策略的制定。同時(shí)，加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)NMOSD相關(guān)疼痛的篩查與早期干預(yù)意識(shí)，將疼痛管理納入NMOSD整體治療目標(biāo)，最終提升患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量和功能預(yù)后。

專家簡(jiǎn)介

張紅鴨

深圳大學(xué)總醫(yī)院

• “深圳市衛(wèi)生健康菁英人才”（2021）
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)感染與腦脊液細(xì)胞學(xué)組 全國(guó)委員
  

• 中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟自身免疫性腦炎專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員
  

• 廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會(huì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染管理分會(huì) 副主任委員
  

• 廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)中樞神經(jīng)免疫和感染性疾病分會(huì) 副主任委員
  

• 廣東省腦科學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)腦與神經(jīng)感染分會(huì) 副主任委員
  

• 廣東省卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)第二屆委員會(huì) 常務(wù)委員
  

• 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)感染學(xué)組 委員
  

• 深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)中樞神經(jīng)感染與免疫學(xué)組 組長(zhǎng)
  

• 深圳市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫與神經(jīng)肌病學(xué)組 副組長(zhǎng)
  

• 深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)理事會(huì) 常務(wù)理事
  

• 深圳市醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)青年委員會(huì) 副主任委員
  

• 《BRAIN 中文版神經(jīng)感染免疫?？肪幬?/p>

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組 . 中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南（2025 版）［J］. 中華神經(jīng)科雜志， 2025，58（7）：687-703.

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