肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一種高度侵襲性的肝臟惡性腫瘤，過(guò)去四十年來(lái)其發(fā)病率上升超過(guò)140%【1-2】。手術(shù)切除仍是唯一可能治愈的手段，但僅有20-30%的患者具備手術(shù)機(jī)會(huì)【3】。對(duì)于絕大多數(shù)晚期病例，標(biāo)準(zhǔn)一線治療吉西他濱聯(lián)合順鉑的客觀緩解率僅為19%，二線FOLFOX方案的緩解率更低至3%，中位總生存期僅6.2個(gè)月【4-5】。面對(duì)“無(wú)藥可用”的困境，探索能夠突破傳統(tǒng)化療與免疫治療瓶頸的新型療法成為當(dāng)前ICC研究的核心方向。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院梁廷波團(tuán)隊(duì)在Gut在線發(fā)表題為Hypothesis-generating evaluation of multi-armouredoncolytic HSV-1 (VG161) in intrahepatic cholangiocarcinoma: pooled insights frommulticentrestudies的研究論文。該工作系統(tǒng)評(píng)估了新型溶瘤病毒VG161在晚期ICC患者中的安全性、療效及免疫機(jī)制，首次證實(shí)其在難治性ICC中可顯著改善生存并重塑腫瘤免疫微環(huán)境，為該疾病開(kāi)辟了全新的免疫治療途徑。

VG161是一種經(jīng)基因工程改造的溶瘤型單純皰疹病毒，能夠在選擇性裂解腫瘤細(xì)胞的同時(shí)協(xié)同表達(dá) IL-12、IL-15、IL-15Rα及PD-L1阻斷肽，形成多層次的免疫激活網(wǎng)絡(luò)。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了兩項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽多中心臨床試驗(yàn)，共納入24例既往接受一線或多線治療失敗的晚期ICC患者，所有受試者接受超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射VG161，并采用RECIST v1.1與iRECIST雙標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示，在22例可評(píng)估患者中，1例達(dá)到部分緩解，6例疾病穩(wěn)定，疾病控制率為31.8%。全組患者中位總生存期為7.8個(gè)月，優(yōu)于二線 FOLFOX化療的6.2個(gè)月。其中，既往接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitor，CPI）治療超過(guò) 3個(gè)月的患者中位OS達(dá)到10.3個(gè)月，顯著優(yōu)于CPI治療≤ 3個(gè)月的患者（p = 0.008）。安全性方面，79.1%的患者出現(xiàn)3級(jí)及以上不良事件，主要為短暫性淋巴細(xì)胞減少，未見(jiàn)治療相關(guān)死亡，整體安全可控。

機(jī)制研究進(jìn)一步揭示，VG161可深度重塑腫瘤免疫微環(huán)境。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組及多組學(xué)分析顯示，治療后腫瘤上皮細(xì)胞比例明顯下降，而CD8? T細(xì)胞、NK細(xì)胞及B細(xì)胞的浸潤(rùn)顯著增加，冷腫瘤逐漸轉(zhuǎn)化為免疫“熱”腫瘤。非負(fù)矩陣分解（Non-negative matrix factorization，NMF）分析鑒定出7種細(xì)胞功能程序，其中VG161顯著增強(qiáng)抗腫瘤相關(guān)程序（NMF4），同時(shí)抑制腫瘤生成（NMF1）與免疫抑制程序（NMF7），提示其能驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄程序的重編程。TCR測(cè)序結(jié)果進(jìn)一步顯示，治療后T細(xì)胞克隆擴(kuò)增顯著增強(qiáng)，且疾病控制組的克隆擴(kuò)增程度高于進(jìn)展組，提示VG161有效激活抗腫瘤T細(xì)胞免疫應(yīng)答。值得注意的是，VG161同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤特異性與病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)，在動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，表明其兼具抗腫瘤與抗病毒的雙重免疫激活效應(yīng)。

研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，VG161的療效存在分子異質(zhì)性?；谄溥x擇性感染腫瘤細(xì)胞的特征，研究者鑒定出一類(lèi)高表達(dá)HSV-1入胞受體（Nectin2、TNFRSF14）的腫瘤細(xì)胞亞群Epi-C2，該亞群與免疫細(xì)胞相互作用增強(qiáng)，基線水平高者對(duì)治療反應(yīng)更佳。此外，HDGF、SNORC、TNFRSF21和CALM2等分子被納入療效預(yù)測(cè)模型，用于識(shí)別潛在獲益人群。相反，巨噬細(xì)胞亞群Macro-C1QC高基線水平與耐藥相關(guān)，并富集于抗原呈遞與病毒應(yīng)答通路。這些結(jié)果為VG161的精準(zhǔn)用藥與患者篩選提供了可操作的分子標(biāo)志物。

綜上所述，該研究在臨床層面證實(shí)溶瘤病毒VG161在難治性ICC患者中能夠帶來(lái)顯著的生存獲益與免疫重塑效應(yīng)。該研究不僅為ICC治療提供了全新的免疫策略，也揭示了溶瘤病毒聯(lián)合免疫治療的潛在臨床價(jià)值，為未來(lái)精準(zhǔn)篩選與個(gè)體化治療奠定了重要基礎(chǔ)。

這也是梁廷波團(tuán)隊(duì)繼Nature上首次報(bào)道溶瘤病毒在晚期肝癌中取得突破性療效之后【6】，在溶瘤病毒治療領(lǐng)域取得的又一里程碑式成果。系列研究進(jìn)一步將“三明治療法”理念創(chuàng)新性地引入溶瘤病毒免疫治療體系，開(kāi)辟了溶瘤病毒在肝膽胰腫瘤免疫治療中的全新方向，展現(xiàn)出其在該領(lǐng)域巨大的臨床應(yīng)用與轉(zhuǎn)化潛力。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/09/29/gutjnl-2025-335904.long

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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