全基因組加倍（Whole genome duplication，WGD）是一種在進(jìn)化上高度保守的生物學(xué)過(guò)程，廣泛存在于原核生物、真核生物以及哺乳動(dòng)物的體細(xì)胞組織中。在生理層面，程序性WGD的發(fā)生對(duì)組織發(fā)育與再生具有重要作用；但在另一面，非程序性WGD則會(huì)驅(qū)動(dòng)染色體不穩(wěn)定性并促進(jìn)腫瘤以及其他疾病的發(fā)生與發(fā)展。隨著高通量測(cè)序等技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對(duì)于WGD及其在生理與病理中所扮演的角色有了更深刻的認(rèn)識(shí)。

近日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心吳薇研究員團(tuán)隊(duì)受邀在ActaBiochimica etBiophysicaSinica期刊發(fā)表了題為The dual role of whole-genome duplication: biological mechanisms, functional consequences, and detection advances的綜述論文，系統(tǒng)總結(jié)了WGD的發(fā)生情況、主要分子機(jī)制及其生物學(xué)后果，并重點(diǎn)介紹了WGD檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)展。該綜述不僅明確了WGD在發(fā)育、再生與疾病中的關(guān)鍵作用，也突顯了新興計(jì)算與測(cè)序工具在其精準(zhǔn)解析中的重要性。

1. WGD的廣泛存在

WGD是指細(xì)胞內(nèi)所有染色體成套復(fù)制的現(xiàn)象，是目前已知最大規(guī)模的遺傳突變事件。盡管曾被認(rèn)為較為罕見，但隨著技術(shù)的發(fā)展，WGD已被證實(shí)是一種普遍的生物現(xiàn)象，廣泛存在于各類生物、組織及病理狀態(tài)中。它既為進(jìn)化創(chuàng)新提供遺傳原材料，也推動(dòng)遺傳多樣性、物種分化以及疾病惡化的進(jìn)程。

在物種進(jìn)化尺度上，多倍化事件顯著促進(jìn)了植物、魚類和兩棲類等生物的適應(yīng)性與物種分化。例如，多倍體植物的分布呈現(xiàn)明顯的緯度梯度規(guī)律，從赤道到兩極逐漸增加，并顯示出其對(duì)非生物脅迫（如鹽脅迫）的顯著適應(yīng)性優(yōu)勢(shì)。在動(dòng)物中，硬骨魚類特有的第三次全基因組加倍被認(rèn)為與其驚人的物種多樣性密切相關(guān)。盡管哺乳動(dòng)物中多倍體物種極為罕見，但WGD在其多種生理過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在肝臟、心臟、胎盤和骨骼肌等組織中，程序性的多倍化能夠支持細(xì)胞功能特化、增強(qiáng)組織修復(fù)能力并緩沖基因損傷。比如，在肝細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中，二倍體肝細(xì)胞進(jìn)行核分裂但未能完成胞質(zhì)分裂，從而形成雙核四倍體肝細(xì)胞。而在肝再生過(guò)程中，多數(shù)肝細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并發(fā)生增殖，雙核多倍體細(xì)胞的數(shù)量暫時(shí)下降，單核多倍體細(xì)胞比例上升，這些細(xì)胞在代謝負(fù)荷、毒素清除及損傷應(yīng)對(duì)中表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。

然而，當(dāng)WGD脫離正常的發(fā)育或再生調(diào)控時(shí)，也可能成為癌癥發(fā)生與發(fā)展的重要推手。非程序性WGD常見于多種腫瘤類型中，并且其發(fā)生機(jī)制主要與TP53基因突變、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)失效或復(fù)制應(yīng)激密切相關(guān)。全基因組加倍后的細(xì)胞由于攜帶額外的染色體組，其后代更易出現(xiàn)非整倍體、染色體重排和染色體碎裂等現(xiàn)象，從而加速腫瘤異質(zhì)性的產(chǎn)生和治療抵抗的形成。研究表明，WGD不僅可以干擾有絲分裂過(guò)程導(dǎo)致染色體錯(cuò)誤分離，還會(huì)引起三維基因組結(jié)構(gòu)重構(gòu)，甚至激活cGAS-STING等天然免疫通路，間接促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移與免疫逃逸。值得注意的是，WGD細(xì)胞也表現(xiàn)出獨(dú)特的治療脆弱性（如對(duì)KIF18A的依賴性），為靶向多倍體腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)治療策略提供了理論依據(jù)。

2. WGD發(fā)生的分子機(jī)制與后果

從分子機(jī)制角度來(lái)看，WGD的發(fā)生主要通過(guò)四種途徑實(shí)現(xiàn)：細(xì)胞融合、內(nèi)復(fù)制、有絲分裂滑移和胞質(zhì)分裂失敗 (圖1)。這些機(jī)制在時(shí)空上與細(xì)胞周期不同階段的調(diào)控密切相關(guān)。細(xì)胞融合是指細(xì)胞與其他細(xì)胞或自身融合的過(guò)程，該過(guò)程涉及膜接觸、半融合和融合孔的開啟與擴(kuò)展等步驟，不僅在受精和肌纖維形成等生理過(guò)程中關(guān)鍵，也可由病毒感染誘發(fā)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性和癌變。內(nèi)復(fù)制是一種特殊的細(xì)胞周期變體，細(xì)胞在經(jīng)歷DNA復(fù)制后跳過(guò)有絲分裂直接進(jìn)入下一個(gè)G1期，其分子基礎(chǔ)在于通過(guò)APC/C介導(dǎo)的Cyclin A/B降解和CDK抑制因子（如p21、p57）的作用抑制CDK1活性，從而阻斷分裂進(jìn)程。該機(jī)制廣泛參與果蠅唾液腺和多線染色體的形成、哺乳動(dòng)物滋養(yǎng)層巨細(xì)胞分化以及組織損傷修復(fù)。有絲分裂滑移則指細(xì)胞完成DNA復(fù)制但未能完成正常有絲分裂，從而形成多倍體細(xì)胞的過(guò)程，常見于巨核細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中。在癌癥中，有絲分裂滑移有助于腫瘤細(xì)胞逃避凋亡，抵抗微管靶向藥物。胞質(zhì)分裂失敗作為WGD的另一重要機(jī)制，在肝細(xì)胞多倍化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些機(jī)制雖然在不同的生理和病理背景下被激活，但都顯著提高了細(xì)胞的基因組含量，進(jìn)而影響其命運(yùn)和功能。

圖1. 全基因組加倍的機(jī)制及其生物學(xué)影響

WGD帶來(lái)的生物學(xué)后果廣泛而復(fù)雜，涵蓋細(xì)胞形態(tài)、基因表達(dá)、應(yīng)激應(yīng)答和基因組穩(wěn)定性等多個(gè)層面。最直接的表現(xiàn)是細(xì)胞與細(xì)胞核的體積增大，在多種真核生物中（從酵母到小鼠），DNA倍性與細(xì)胞體積呈正相關(guān)，并且在癌癥中也常觀察到了細(xì)胞及細(xì)胞核體積異常增大，這一現(xiàn)象與疾病的分期和進(jìn)展密切相關(guān)。在基因表達(dá)方面，多倍體細(xì)胞往往保持全局轉(zhuǎn)錄組的相對(duì)穩(wěn)定，但會(huì)特異性上調(diào)與組織功能密切相關(guān)的基因。例如，肝細(xì)胞在多倍化后顯著增強(qiáng)與代謝、免疫應(yīng)答和氧化應(yīng)激相關(guān)的基因表達(dá)，心肌細(xì)胞則強(qiáng)化收縮相關(guān)基因的表達(dá)，從而支持其特化功能。此外，WGD通過(guò)基因劑量增加和遺傳冗余顯著提高細(xì)胞的抗逆能力，包括緩沖有害突變、增強(qiáng)DNA損傷修復(fù)和應(yīng)激信號(hào)通路激活，這使多倍體細(xì)胞在組織穩(wěn)態(tài)和再生中發(fā)揮保護(hù)作用。然而，WGD也是一把雙刃劍：盡管在生理環(huán)境下有助于適應(yīng)脅迫，但也可能因中心體過(guò)多、染色體分離錯(cuò)誤和p53通路失活等因素導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性、非整倍體和腫瘤發(fā)生。理解其雙重性對(duì)疾病機(jī)制研究及治療策略制定具有關(guān)鍵意義。

3. WGD檢測(cè)手段

準(zhǔn)確檢測(cè)WGD對(duì)于理解其生物學(xué)意義及臨床價(jià)值至關(guān)重要 (圖2)。傳統(tǒng)檢測(cè)手段如核型分析和熒光原位雜交（FISH）雖被視為“金標(biāo)準(zhǔn)”，能夠直接觀察染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)變異，但其低通量、高耗時(shí)以及對(duì)樣本制備的嚴(yán)苛要求限制了其在大規(guī)模研究中的應(yīng)用。流式細(xì)胞術(shù)通過(guò)DNA染料的化學(xué)計(jì)量結(jié)合實(shí)現(xiàn)細(xì)胞群體中DNA含量的快速測(cè)定，可推斷整體倍性水平和細(xì)胞周期分布，但其分辨率有限，且容易因細(xì)胞預(yù)篩選引入偏倚。

圖2. 檢測(cè)全基因組加倍的傳統(tǒng)與高通量技術(shù)綜述

近年來(lái)，隨著高通量基因組學(xué)技術(shù)的興起，DNA微陣列和下一代測(cè)序技術(shù)極大提升了檢測(cè)精度與規(guī)模。諸如ASCAT、Sequenza、ABSOLUTE、PURPLE等生物信息學(xué)工具，可以整合全基因組測(cè)序中的覆蓋度和等位基因頻率信息，對(duì)腫瘤純度、倍性狀態(tài)和拷貝數(shù)變化進(jìn)行估計(jì)，從而對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行解析。單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)標(biāo)志著WGD研究進(jìn)入一個(gè)新階段，它突破了傳統(tǒng)群體水平檢測(cè)的局限，能夠揭示腫瘤內(nèi)部細(xì)胞間的倍性異質(zhì)性和稀有亞群。此外，Numbat與SCEVAN等工具還能從單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組中區(qū)分腫瘤與正常細(xì)胞、識(shí)別亞克隆并識(shí)別非惡性二倍體細(xì)胞，為理解腫瘤進(jìn)化及治療抵抗提供關(guān)鍵見解。機(jī)器學(xué)習(xí)與多組學(xué)整合進(jìn)一步拓展了WGD檢測(cè)的邊界。深度學(xué)習(xí)模型可直接從組織病理圖像中識(shí)別WGD特征，實(shí)現(xiàn)臨床診斷中的快速自動(dòng)化篩查。并且，結(jié)合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和磷酸化組數(shù)據(jù)的多組學(xué)分析，能夠全面解析WGD所引起的分子改變?？傊?，WGD檢測(cè)手段的不斷發(fā)展，尤其是高通量技術(shù)與人工智能的深度融合，不僅深化了我們對(duì)多倍體細(xì)胞形成機(jī)制和功能后果的理解，也為癌癥早期診斷、預(yù)后判斷及靶向治療提供了有力的工具和洞察。

4. 結(jié)論

全基因組加倍貫穿于發(fā)育、進(jìn)化和疾病發(fā)生的多個(gè)層面，對(duì)于提高遺傳多樣性有正面價(jià)值，但也會(huì)引發(fā)染色體不穩(wěn)定，推動(dòng)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥。近年來(lái)，大規(guī)?；蚪M測(cè)序和單細(xì)胞技術(shù)的興起，使我們對(duì)WGD在癌癥和其它疾病中的作用有了更系統(tǒng)的認(rèn)知。此外，針對(duì)WGD所衍生的“脆弱性”也為抗腫瘤治療提供了可能的靶點(diǎn)。未來(lái)，隨著高分辨率多組學(xué)與AI算法的進(jìn)一步發(fā)展，我們有望更準(zhǔn)確地對(duì)WGD進(jìn)行檢測(cè)、解析其誘因及后果，并在此基礎(chǔ)上探索全新的診療策略，這或?qū)⒊蔀榫珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的又一重要方向。

原文鏈接：https://www.sciengine.com/ABBS/doi/10.3724/abbs.2025175

制版人：十一

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