聽覺是人類感知世界的核心感覺，使我們得以欣賞音樂的韻律、語言的精妙和環(huán)境的警示。聽覺的產(chǎn)生依賴于耳蝸將聲波精確轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號，20世紀60年代，Georg von Békésy因?qū)Χ伝啄ば胁ɡ碚摰耐黄菩匝芯揩@得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，為現(xiàn)代聽覺生理學(xué)奠定了基礎(chǔ)。1977年，A.J. Hudspeth教授揭示了毛細胞通過其頂部的靜纖毛束將機械刺激轉(zhuǎn)化為電信號（Mechanoelectrical Transduction,MET），是聽覺感知的核心過程。隨后幾十年的研究逐步揭開了聽覺感知分子網(wǎng)絡(luò)的神秘面紗。目前主流的觀點認為，聽覺MET通道是蛋白復(fù)合物，由 PCDH15，CDH23，TMC1/2，TMIE，LHFPL5 (第一作者是目前北京腦科學(xué)與類腦研究中心的能巍教授) 等組成，但聽覺受體一直沒有得到最終的確認。隨著人類五感中其他感覺受體的相繼發(fā)現(xiàn)（其中視覺受體、嗅覺受體、觸覺受體的發(fā)現(xiàn)均獲得諾貝爾獎），聽覺受體也被認為是該領(lǐng)域的最后拼圖。關(guān)于聽覺MET過程，目前領(lǐng)域內(nèi)普遍接受 “門控彈簧模型（Gating-Spring Model）”，即聲音刺激導(dǎo)致毛細胞靜纖毛偏轉(zhuǎn)，靜纖毛之間的頂連接（Tip link，由PCDH15 和CDH23構(gòu)成）作為 “分子彈簧”牽拉激活纖毛頂端的機械敏感通道，實現(xiàn)機械信號向電信號的轉(zhuǎn)換。TMC1/2 被認為是潛在的MET核心孔道蛋白，最近我國科學(xué)家閆致強教授團隊和一些國際同行的研究表明，TMC1/2具有機械敏感特性，但MET的機械信號傳遞過程和具體分子機制尚未完全明確和闡釋清楚。

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）作為人體內(nèi)最大的膜蛋白家族，參與調(diào)控人體多種基本感覺。視覺、嗅覺、癢覺以及多種味覺（甜、鮮、苦）都主要由GPCR介導(dǎo)，但GPCR是否參與聽覺調(diào)控仍然未知。與離子通道不同，經(jīng)典的GPCR信號通路依賴于G蛋白的激活及下游第二信使（如cAMP、IP?、Ca2?）的級聯(lián)反應(yīng)，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)時程通常為毫秒（ms）至秒級，顯著慢于毛細胞MET過程（微秒級），因此 GPCR長期被排除在聽覺受體候選之外。而最新研究表明， GPCR可以通過構(gòu)象變化直接調(diào)節(jié)離子通道活性，從而繞過第二信使系統(tǒng)，參與快速生理過程。山東大學(xué)孫金鵬教授團隊在2017年就發(fā)現(xiàn)血管緊張素受體可以通過Arrestin直接偶聯(lián)離子通道TRPC3調(diào)控鈣離子內(nèi)流（Nat Commun. 2017, 8:14335）。繼而，孫金鵬團隊聯(lián)合柴人杰等團隊于2025年初發(fā)表在Cell Research的研究表明，前庭毛細胞表達的GPCR可以作為平衡感覺受體，通過偶聯(lián)TMC1介導(dǎo)一種不依賴于頂連接的MET過程，該研究拓寬了GPCR在感覺領(lǐng)域的調(diào)控范疇，也為GPCR直接參與聽覺感知提供了可能。

近日，孫金鵬教授團隊聯(lián)合山東大學(xué)于曉教授團隊、徐志剛教授團隊和河北醫(yī)科大學(xué)王川教授團隊、東南大學(xué)柴人杰教授團隊在Cell Reports在線發(fā)表了題為The force-sensing GPCR LPHN2 is indispensable for normal auditory function的研究論文。該研究揭示了LPHN2可作為重要的聽覺感受器，闡明了其在聽覺感知過程中的調(diào)控作用及分子機制（圖1）。

圖1

孫金鵬教授和徐志剛教授于2011年即開始探索GPCR是否可能作為聽覺和平衡的受體。孫金鵬教授提出了聽覺/平衡受體需要滿足的基本假設(shè)：(1)受體在毛細胞中表達；(2)受體能直接感知生理范圍內(nèi)的機械力刺激；(3) 受體可以將機械信號轉(zhuǎn)化為毛細胞內(nèi)的鈣信號或者電信號，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)分泌；(4) 在動物模型中敲除受體后，引起聽覺/平衡障礙。團隊歷時5年時間，在楊照教授的探索下建立了磁力介導(dǎo)的GPCR力感知篩選平臺，篩選出多種機械敏感的GPCR受體，其中LPHN2受體在90%的小鼠耳蝸毛細胞表達，且特異性地分布在較短兩排的靜纖毛頂端，與多種MET通道組分具有共定位。研究團隊構(gòu)建了毛細胞特異性敲除Lphn2的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)小鼠表現(xiàn)出嚴重的聽力損失。進一步采用全細胞膜片鉗記錄毛細胞的MET電流，發(fā)現(xiàn)在Fluid jet機械刺激下，LPHN2基因敲除小鼠的毛細胞MET電流相較于對照組減少約70%，表明了LPHN2在聽覺感知中的重要作用。

為研究LPHN2在耳蝸毛細胞中的調(diào)控機制，團隊依據(jù)Lphn2，Tmc1和Gnas的表達情況對毛細胞進行了精準(zhǔn)分群和電生理研究，通過篩選并應(yīng)用高選擇性的LPHN2小分子抑制劑D11，揭示了毛細胞MET響應(yīng)的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)LPHN2介導(dǎo)的MET電流依賴于TMC1但不依賴于Gs第二信使通路。團隊進一步聯(lián)合采用生物化學(xué)和細胞生物學(xué)等多項技術(shù)，揭示了LPHN2物理偶聯(lián)TMC1并通過機械-構(gòu)象變化調(diào)控TMC1開放的機制，發(fā)現(xiàn)LPHN2感知機械力后以頂連接依賴的方式調(diào)控鈣信號及神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸）釋放。

該研究將機械敏感 GPCR成員納入聽覺 MET 的核心調(diào)控機制，對“門控彈簧模型” 中的機械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進行了有力補充，不僅突破了 “GPCR 無法參與聽覺感知” 的傳統(tǒng)認知，也為聽覺相關(guān)疾病的研究提供了全新視角和潛在藥物靶點，開發(fā)的GPCR靶向小分子有望為遺傳性耳聾、噪聲性聽力損傷等疾病的干預(yù)提供新策略。

國家衛(wèi)健委耳鼻喉科學(xué)重點實驗室/山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院孫金鵬教授，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院于曉教授，山東大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐志剛教授，河北醫(yī)科大學(xué)/河北大學(xué)王川教授和東南大學(xué)/北京理工大學(xué)柴人杰教授為本論文共同通訊作者。本研究獲得了北京腦科學(xué)與類腦研究中心熊巍教授、清華大學(xué)肖百龍教授、北京大學(xué)李毓龍教授和中科院深圳先進技術(shù)研究院儲軍課題組等支持和幫助。北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后周淑華，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院助理研究員王明威，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生宋芷晨、張琦悅、高佳睿，山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院楊照教授、朱孔凱副教授、博士后文鑫和山東大學(xué)齊魯?shù)诙t(yī)院博士后關(guān)穎為本文的共同第一作者。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01290-2

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！