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從科研到臨床-岸太郎教授解析日本失眠診療與萊博雷生應(yīng)用。

萊博雷生，作為全新機(jī)制的雙食欲素受體拮抗劑代表藥物，以其非鎮(zhèn)靜、促進(jìn)自然睡眠的特性，為我國(guó)失眠治療帶來(lái)了新選擇。在我們的鄰國(guó)日本，萊博雷生已積累了近6年的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，成為應(yīng)用最廣泛的抗失眠藥物。為了促進(jìn)新型藥物在國(guó)內(nèi)得到更規(guī)范的應(yīng)用，和最大化發(fā)揮藥物的優(yōu)勢(shì)，醫(yī)學(xué)界于2025年11月15日，在日本京都舉辦了“China Day“萊博雷生中日?qǐng)A桌研討會(huì)。

本期報(bào)道我們將圍繞日本藤田醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)部精神神經(jīng)科岸太郎教授的“日本基于循證醫(yī)學(xué)的失眠癥治療策略”學(xué)術(shù)匯報(bào)，進(jìn)行深入解讀。

圖1 岸太郎教授作專題匯報(bào)

聚焦睡眠的“質(zhì)”與“量”：日本失眠癥診療指南核心與用藥選擇策略

開(kāi)場(chǎng)時(shí)岸太郎教授即強(qiáng)調(diào)失眠的診斷須同時(shí)滿足夜間癥狀（入睡困難、維持睡眠困難、早醒）與日間癥狀（疲勞、注意力下降、情緒障礙、焦慮、工作表現(xiàn)下降）。在日本發(fā)布的《2023年健康睡眠指南》（健康日本21第三次修訂）中明確，失眠的整體治療目標(biāo)是要“在考慮個(gè)體差異的基礎(chǔ)上，日常確保在質(zhì)量和數(shù)量上都足夠的睡眠，以保持身心健康”。該指南將睡眠“質(zhì)”（主觀睡眠休息感）與“量”（客觀睡眠時(shí)間）置于同等重要地位，打破此前“僅以時(shí)長(zhǎng)衡量睡眠健康”的單一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于成年人和老年人更應(yīng)重視“睡眠休息感”[1]。

在具體治療方面，其治療理念在于“以安全為前提，著眼于減量及停藥的藥物選擇”。

首先基于患者的失眠癥狀判斷治療的必要性，在進(jìn)行睡眠衛(wèi)生指導(dǎo)后評(píng)估患者用藥風(fēng)險(xiǎn)后給予藥物治療，如有效則維持治療并逐步進(jìn)行停藥試驗(yàn)，如無(wú)效或僅部分環(huán)節(jié)則考慮選擇認(rèn)知行為療法（CBT-I），治療方案時(shí)應(yīng)考慮三大因素：基于作用時(shí)間（≠半衰期）的藥物選擇、考慮到安全性（依賴/跌倒）藥物選擇以及認(rèn)知行為療法（睡眠習(xí)慣指導(dǎo)）的應(yīng)用。

圖2 失眠治療的整體原則

目前日本臨床上使用的抗失眠藥物主要包括苯二氮?受體激動(dòng)劑（ BZ-RAs）、褪黑素受體激動(dòng)劑和食欲素受體拮抗劑，岸太郎教授指出Z藥（如 zolpidem、zopiclone）通過(guò)激活GABA-A受體、抑制神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)使患者被動(dòng)入睡，存在依賴、認(rèn)知障礙、跌倒風(fēng)險(xiǎn)、反跳性失眠等風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免使用這兩類藥物治療失眠。

萊博雷生的臨床實(shí)踐：循證數(shù)據(jù)支撐下的個(gè)體化應(yīng)用

面對(duì)目前臨床上多達(dá)十余種抗失眠藥物臨床醫(yī)生最關(guān)心“哪個(gè)藥最有效？、哪個(gè)最安全？、哪個(gè)副作用最少？”的問(wèn)題，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析可對(duì)所有藥物進(jìn)行相互比較。萊博雷生等雙食欲素受體拮抗劑（DORA），因作用機(jī)制（阻斷食欲素信號(hào)通路，調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期）更貼合失眠病理生理，且安全性優(yōu)勢(shì)顯著，成為日本慢性失眠患者的一線選擇。岸太郎教授基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析、國(guó)際臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，從療效、安全性方面對(duì)該藥物的應(yīng)用價(jià)值展開(kāi)分析。

一項(xiàng)涉及8項(xiàng)試驗(yàn)、5198例成年失眠患者的系統(tǒng)綜述與網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，對(duì)萊博雷生、達(dá)利雷生和蘇沃雷生這三種DORA治療失眠的療效與安全性進(jìn)行了評(píng)估。研究結(jié)果顯示，與蘇沃雷生15~20mg/天相比，萊博雷生5mg/天與第1個(gè)月時(shí)入睡時(shí)間的改善相關(guān)。與達(dá)利雷生25mg/天和蘇沃雷生15~20mg/天相比，萊博雷生10mg/天與第1個(gè)月時(shí)入睡時(shí)間的改善相關(guān)，與萊博雷生5mg/天相比，萊博雷生10mg/天在第1個(gè)月改善了總睡眠時(shí)間，提示萊博雷生對(duì)于既難以入睡又難以維持睡眠的成年失眠患者是一個(gè)不錯(cuò)的治療選擇。在安全性方面，該薈萃分析納入的研究觀察期間萊博雷生5mg/天和10mg/天隊(duì)列中患者出現(xiàn)自殺觀念、死亡、猝倒的發(fā)生率均為零[2]。

在日本臨床工作中，常常會(huì)遇到合并失眠癥狀的精神疾病患者，一項(xiàng)為期1周的開(kāi)放標(biāo)簽研究評(píng)估了萊博雷生對(duì)合并精神疾病成人失眠患者的療效與安全性，納入的56例患者中最常出現(xiàn)的精神疾病為雙相障礙（32.14%）、重度抑郁（21.43%）和精神分裂癥（16.07%）。干預(yù)采用萊博雷生5-10mg/天靈活劑量，連續(xù)給藥7晚。結(jié)果顯示，萊博雷生最終平均使用劑量為7.19±2.48mg/天，相較于基線，患者主觀入睡時(shí)間平均值（±SD）改善減少42.07±67.57min（P＜0.0001），主觀睡眠總時(shí)長(zhǎng)增加1.27±2.18h（P＜0.0001）），患者睡眠滿意度增加了1.53±2.77分（P＜0.0001），且無(wú)論患者基線有無(wú)使用安眠藥物均能獲益[3]。安全性方面有20例患者報(bào)告了不良事件，無(wú)死亡病例。研究表明萊博雷生對(duì)該特殊人群短期療效與安全性明確。

在安全性層面，岸太郎教授從多項(xiàng)全球及本地試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，肯定了萊博雷生停藥后無(wú)戒斷癥狀[4]、顯著降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)[5]、不影響認(rèn)知和駕駛功能等獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。為需要長(zhǎng)期、安全用藥的失眠患者提供了重要的治療選擇[6]。

最后岸太郎教授總結(jié)道，DORA是當(dāng)前失眠的一線治療選擇，其中萊博雷生憑借療效強(qiáng)、安全性好、跌倒風(fēng)險(xiǎn)極低、對(duì)駕駛能力影響最小的優(yōu)勢(shì)，成為綜合證據(jù)最佳的藥物，可用于合并精神疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）及老年患者，因此日本已將失眠的治療推薦路徑從“BZ-RAs→Z藥”調(diào)整為以萊博雷生為核心的循證治療策略。

圖3 日本基于循證醫(yī)學(xué)的失眠治療策略

中日專家共話DORA臨床應(yīng)用，萊博雷生綜合優(yōu)勢(shì)獲認(rèn)可

岸太郎教授結(jié)束講課后，中日專家圍繞DORA臨床應(yīng)用，就不同DORA藥物差異、失眠共病患者用藥、藥物聯(lián)用等關(guān)鍵問(wèn)題展開(kāi)深度研討。

圖4 中日專家圓桌對(duì)話

在療效與安全性對(duì)比中，萊博雷生在入睡障礙改善展現(xiàn)顯著優(yōu)勢(shì)，維持睡眠障礙改善、次日嗜睡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異，萊博雷生跌倒風(fēng)險(xiǎn)更低，綜合來(lái)看萊博雷生被建議作為優(yōu)先選用藥物。專家同時(shí)明確，臨床用藥需緊扣患者個(gè)體特征。

• 針對(duì)抑郁癥伴失眠癥患者，研究顯示萊博雷生不僅能改善睡眠，還對(duì)部分患者焦慮抑郁癥狀有正面作用，可作為該類人群首選藥物之一；
  

• 用藥時(shí)需結(jié)合患者“生理睡眠長(zhǎng)度”，如天生僅需3～4小時(shí)睡眠者，應(yīng)避免使用可能引發(fā)次日延遲效應(yīng)的DORA，中途醒來(lái)患者更適合萊博雷生10mg。此外針對(duì)SSRI/SNRI類抗抑郁藥破壞睡眠結(jié)構(gòu)的問(wèn)題，專家提出“抗抑郁藥+萊博雷生”的新聯(lián)用方案，相比BZ-RAs類藥物，該方案無(wú)依賴風(fēng)險(xiǎn)且更安全，老人或虛弱人群建議從2.5mg起始用藥。
  

• 在基于半衰期進(jìn)行藥物分類與選擇原則方面，超短效藥物入睡快但持續(xù)時(shí)間短，短中效藥物作用更持久，且不同國(guó)家對(duì)藥物半衰期分類存在差異，半衰期不能直接等同于療效或安全性，臨床需根據(jù)患者是入睡障礙還是維持睡眠障礙，結(jié)合個(gè)體睡眠特征選擇藥物，而非單純依據(jù)半衰期判斷。

■結(jié)語(yǔ)

本次中日?qǐng)A桌對(duì)談會(huì)議上，岸太郎教授的學(xué)術(shù)分享不僅系統(tǒng)呈現(xiàn)了日本失眠癥診療“指南引領(lǐng)、安全優(yōu)先、精準(zhǔn)用藥”的核心邏輯，更通過(guò)多項(xiàng)循證數(shù)據(jù)印證了萊博雷生在療效、安全性及特殊人群適配性上的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。從不同年齡段的睡眠健康標(biāo)準(zhǔn)到“著眼停藥”的用藥理念，從普通失眠患者到合并精神疾病的特殊人群，日本的臨床實(shí)踐為中國(guó)失眠癥診療提供了寶貴參考。此次中日?qǐng)A桌對(duì)談搭建了重要的學(xué)術(shù)交流橋梁，未來(lái)隨著兩國(guó)診療經(jīng)驗(yàn)的深度融合，必將推動(dòng)失眠癥治療向更安全、精準(zhǔn)、個(gè)體化的方向發(fā)展，為全球患者的睡眠健康帶來(lái)新的希望。

參考文獻(xiàn)：

[1] 厚生勞動(dòng)省 健康睡眠指南（2023年版）.

[2]Kishi T, Ikuta T, Citrome L, et al. Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis.Transl Psychiatry. 2025;15(1):211. Published 2025 Jun 24.

[3] Kishi T, Sakuma K, Okuya M, Iwata N. Lemborexant for insomnia in adults with psychiatric disorders: A 1-week, open-label study.PCN Rep. 2022;1(3):e23. Published 2022 Jun 30.

[4] Takaesu Y, Suzuki M, Moline M, et al. Effect of discontinuation of lemborexant following long-term treatment of insomnia disorder: Secondary analysis of a randomized clinical trial. Clin Transl Sci. 2023 Apr;16(4):581-592.

[5] Sogawa R, Emoto A, Monji A, et al. Association of orexin receptor antagonists with falls during hospitalization. J Clin Pharm Ther. 2022 Jun;47(6):809-813.

[6] Moline M, Zammit G, Yardley J, et al. Lack of residual morning effects of lemborexant treatment for insomnia: summary of findings across 9 clinical trials. Postgrad Med. 2021 Jan;133(1):71-81.

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