模塊化合成新工具：手性雙環(huán)咪唑催化助力手性膦氧化物的高效構(gòu)建

近日，上海交通大學(xué)張萬斌教授課題組在手性膦氧化物的合成中取得了新的進展：基于手性雙環(huán)咪唑催化劑的雙功能催化作用，通過對膦酰二氯的高效去對稱化反應(yīng)一步構(gòu)建磷手性中心，并結(jié)合“一鍋法”策略在第二步中進行立體特異性地SN2親核取代反應(yīng)，實現(xiàn)了手性膦氧化物的多樣化合成。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。

正文

P-手性有機膦氧化合物，含有一個或兩個C-P鍵，是一類具有重要價值的結(jié)構(gòu)，在藥物化學(xué)和有機合成中具有廣泛應(yīng)用。這些手性P(V)化合物廣泛存在于許多天然產(chǎn)物、藥物和生物活性分子中。在含有一個C-P鍵的化合物中，替諾福韋艾拉酚胺是治療慢性乙型肝炎的一線藥物；含有兩個C-P鍵的化合物也可由其單C-P鍵對應(yīng)物衍生而來，展現(xiàn)出多樣化的生物活性。例如，Phostine表現(xiàn)出有效的抗增殖特性（圖1）。

圖1含有C-P鍵的膦氧化物的重要性

由于其立體構(gòu)型對活性具有重要影響，因此發(fā)展高效、高選擇性合成P-手性中心的方法成為該領(lǐng)域的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)合成路徑主要依賴外消旋體拆分與手性輔助基誘導(dǎo)策略，前者受限于50%的理論產(chǎn)率上限，后者則需引入并后續(xù)移除手性導(dǎo)向基團，步驟繁瑣且原子經(jīng)濟性低。相比之下，不對稱催化能夠直接構(gòu)筑P-手性中心，具有步驟簡潔的優(yōu)勢，是當(dāng)前該領(lǐng)域的研究重點。近年來，催化不對稱去對稱化策略在構(gòu)建含C-P鍵的P(V)手性分子方面取得重要進展（圖2A），Jacobsen團隊（Science2022, 376, 1230?1236）、Dixon、Yamazaki(Nat. Chem.2023, 15, 714?721; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400673）和Chi(Chem 2025, 11, 102586)等課題組先后開發(fā)了基于氫鍵給體、超強堿雙功能氨基磷烷及N?雜環(huán)卡賓等催化體系，為P?手性化合物的合成開辟了新途徑。這些工作與李光勛(J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 11010?11018)、何智濤(J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 13566?13576)、Dong (J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 21339?21346)及商明 (Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202509807)等課題組的全雜原子取代的磷（V）手性中心的研究共同推動了該領(lǐng)域發(fā)展。另一方面，催化不對稱磷?；彩菢?gòu)建P-手性中心的重要策略（圖2B）。然而，現(xiàn)有含C-P鍵手性膦氧化合物的不對稱合成方法，在催化劑可獲得性、反應(yīng)普適性與對映選擇性方面仍存在不足，亟需發(fā)展更為高效、通用且催化劑易于制備的新型催化體系。自2010年始，上海交通大學(xué)張萬斌課題組基于“鍵角調(diào)控”策略開發(fā)了一系列具有雙環(huán)咪唑結(jié)構(gòu)的有機小分子催化劑。利用該類催化劑，他們報道了首例構(gòu)建磷（V）手性的不對稱磷?；磻?yīng)，并成功地實現(xiàn)了磷(V)手性抗新冠藥物瑞德西韋的高效不對稱合成（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15939-15941; Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23, 329?332; Chem. Commun.2017, 53, 1381-1384; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20814-20819; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1641-1645; CCS Chem. 2023, 5, 361-371; ACS Catal. 2023, 13, 16300-16306）?；诖?，最近該團隊報道了一種手性雙環(huán)咪唑雙功能手性催化劑，能經(jīng)由膦酰二氯去對稱化及后續(xù)的立體專一性SN2親核取代過程，從而一鍋法地實現(xiàn)多種結(jié)構(gòu)的手性膦氧化合物的合成（圖2C）。該方法可以高效制備系列含有P-O/P-S/P-N鍵結(jié)構(gòu)的P（V）-手性分子，且收率與對映選擇性表現(xiàn)優(yōu)異。此外，所得產(chǎn)物還可以進一步被醇解，生成的手性膦酸酯又可以多樣化精準衍生，構(gòu)筑新的P-S/P-C/P-C(Ar)鍵，為合成具有生物活性的高價值手性膦氧化合物提供了通用平臺。

圖2A通過去對稱化策略構(gòu)建含C–P鍵的P(V)立體中心.2B雙環(huán)咪唑催化不對稱磷?；磻?yīng).2C本工作：雙環(huán)咪唑催化一鍋構(gòu)建手性劑對手性磷(V)立體中心

圖 3 部分條件優(yōu)化

作者首先以市售的苯基膦酰二氯為模板底物，二異丁胺作親核試劑與縛酸劑，并以四氫呋喃和甲苯分別作反應(yīng)溶劑與底物溶劑，在-50 °C的低溫條件下對催化劑進行了篩選和優(yōu)化。實驗結(jié)果表明，不添加催化劑時，反應(yīng)無法進行。C1和C2催化劑在不對稱C-?；磻?yīng)中展露出較好的效果，但在此條件下，該催化劑的立體控制效果有限（entry 2-3）。基于C3在瑞德西韋的不對稱合成中的優(yōu)異表現(xiàn)，研究團隊嘗試其催化該反應(yīng)，獲得74%轉(zhuǎn)化率和68% ee（entry 4）。進一步結(jié)構(gòu)修飾發(fā)現(xiàn)：將C3的氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)片段換為脲基（C4）可提高反應(yīng)活性但損害對映選擇性（entry 5）；N–H鍵對高催化性能至關(guān)重要（C5/C6，entry 6-7）。隨后篩選多種NH-取代催化劑，確定了最優(yōu)催化劑C10表現(xiàn)出最高立體選擇性（82% ee，entry 11）。隨后進行溶劑以及反應(yīng)時間等條件的優(yōu)化，最終確定以1 mL DME為反應(yīng)溶劑，1.5 mL CPME溶解底物，催化劑負載降至15 mol%，第一步反應(yīng)36小時，隨后使用甲醇鈉淬滅可在高轉(zhuǎn)化率下保持高對映選擇性（entry 16）。

圖4底物膦酰二氯篩選

此后，作者系統(tǒng)考察了該催化體系對各類膦酰二氯底物的兼容性。研究發(fā)現(xiàn)苯環(huán)為對位帶烷氧基的底物普遍能以高收率和高對映選擇性獲得目標產(chǎn)物（3b, 3e-3h）；間位甲氧基取代底物延長反應(yīng)時間至48小時后，產(chǎn)率為94%但選擇性降低至73%（3c）；而鄰位取代底物則因空間位阻大、溶解性差，導(dǎo)致反應(yīng)性明顯下降（3d）。然而，當(dāng)引入吸電子基團，反應(yīng)的對映選擇性會出現(xiàn)顯著降低，延長第一步的反應(yīng)時間至48小時，可以提高反應(yīng)產(chǎn)率。該反應(yīng)對二取代苯環(huán)底物（3o-3q）同樣適用，并能兼容烷基膦酰二氯，例如芐基底物能以90%的產(chǎn)率和75%的ee值得到產(chǎn)物（3r）。這些結(jié)果一致表明，芳環(huán)上對位給電子取代基有助于提升磷中心的電子云密度，從而穩(wěn)定催化中間體，實現(xiàn)更好的催化效果。作者還分離純化了產(chǎn)物（3b）的前體化合物氯代膦酰胺，該化合物的對映選擇性為96%。

圖5二級胺篩選

作者選用對甲氧基苯基膦酰二氯作為模型底物（1b），系統(tǒng)考察了不同結(jié)構(gòu)二級胺的反應(yīng)性能。鑒于二級胺在該轉(zhuǎn)化中兼具親核試劑和縛酸劑的雙重功能，研究人員特別關(guān)注了胺類試劑的親核性與堿性的平衡關(guān)系。實驗結(jié)果表明，篩選獲得的優(yōu)勢二級胺與苯環(huán)對位為其它烷氧基取代的苯基膦酰二氯底物反應(yīng)，催化產(chǎn)物仍能保持優(yōu)良的收率與出色的對映選擇性控制。

圖6 立體專一性SN2反應(yīng)親核試劑拓展

接下來，作者以甲氧基苯基膦酰二氯作為底物（1b），二異丁胺為優(yōu)勢二級胺，所得的手性氯代膦酰胺酯中間體通過“一鍋法”策略與多種親核試劑反應(yīng)，從而高效地構(gòu)建P-O/P-S/P-N鍵，實現(xiàn)了手性膦酰胺酯、膦酸酯、硫代膦酸酯以及膦酰二胺等有價值的化合物的合成。值得注意的是，當(dāng)引入某些親核試劑（如部分醇鈉、酚鈉、硫醇鈉及胺類）時，目標產(chǎn)物的對映選擇性會出現(xiàn)顯著下降。作者將此歸因于：在第二步反應(yīng)中，這些親核試劑進攻手性氯代膦酰胺酯，形成了一個五配位P(V)中間體。該中間體可經(jīng)由Berry假旋轉(zhuǎn)途徑發(fā)生消旋化，從而造成了立體選擇性的損失。因此作者引入了添加劑碳酸銀，通過沉淀Cl-縮短五配位中間體的壽命。這使得反應(yīng)能夠在其發(fā)生Berry假旋轉(zhuǎn)之前，優(yōu)先沿立體專一的SN2路徑進行，從而維持了高對映選擇性。

圖7 DFT計算

圖8 IGMH analysis between catalyst and substrate in TS-1.圖中原子顏色標示如下：碳原子為黑色，氫原子為白色，氮原子為藍色，氯原子為綠色，氧原子為紅色，磷原子為橙色。

研究團隊借助密度泛函理論（DFT）計算的手段，對反應(yīng)進行了較為深入的研究（圖7）。根據(jù)能量分布圖，對映選擇性源于過渡態(tài)TS-3b和TS-4a之間的能量差，其值為 1.85 kcal/mol，計算出在-50 °C時的對映選擇性值為97%，與實驗數(shù)據(jù)（96% ee）基本吻合。此外，對TS-1的IGMH（圖8）分析表明，在P(V)物種的氧原子與催化劑的酰胺NH基團之間存在一個較強的氫鍵。該氫鍵通過有效穩(wěn)定氧原子上的負電荷，對于增強P(V)中心的親電性起到了關(guān)鍵作用。

圖9 克級放大及產(chǎn)物衍生多樣性研究

接著，作者對該反應(yīng)進行了克級規(guī)模放大，反應(yīng)同樣能夠以高收率和優(yōu)異的對映選擇性獲得手性產(chǎn)物（3av）（圖9A）。值得注意的是，化合物3av可通過對甲苯磺酸催化的醇解反應(yīng)，將P-N鍵轉(zhuǎn)化為P-O鍵，高產(chǎn)率地得到手性膦酸酯，其對映選擇性在整個轉(zhuǎn)化過程中基本保持穩(wěn)定。該手性膦酸酯化合物4又可以分別被格氏試劑、勞森試劑以及鋰化試劑進攻，生成P-C/P-S/P-C(Ar)化學(xué)鍵（圖9B）。為了進一步證明該方法的實用性，作者完成了對杜興氏肌營養(yǎng)不良癥候選藥物(-)-SMT022332的關(guān)鍵前體不對稱合成（圖9C）。以前手性膦酰二氯為原料，經(jīng)由該催化體系去對稱化后，再進行醇解，便可獲得關(guān)鍵前體化合物9（81% yield, 89% ee）。

總結(jié)

綜上所述，上海交通大學(xué)張萬斌團隊使用課題組基于“鍵角調(diào)控”策略自主開發(fā)的手性雙環(huán)咪唑催化劑，將前手性膦酰二氯的去對稱化與立體專一的SN2親核取代反應(yīng)相結(jié)合，一鍋法成功地構(gòu)建了含C–P鍵的P(V)手性中心。該策略展現(xiàn)出優(yōu)異的底物普適性與官能團兼容性，能以高產(chǎn)率和高對映選擇性合成至少55種結(jié)構(gòu)多樣的手性膦氧化合物。機理研究證實，催化劑路易斯堿的親核作用以及關(guān)鍵的N–H…O=P氫鍵作用的協(xié)同催化機制，是實現(xiàn)高對映選擇性的核心。該方法的實用性在克級合成與藥物分子(-)-SMT022332關(guān)鍵前體的制備中得到成功驗證，為手性膦氧化合物的合成提供了一個強大平臺。上述研究成果近期發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，上海交通大學(xué)藥學(xué)院博士生張露為論文的第一作者，化學(xué)化工學(xué)院張萬斌教授和藥學(xué)院張振鋒研究員為論文的通訊作者。

文獻詳情：

Asymmetric Synthesis of Diverse P(V) Compounds Bearing a C–P Bond via Desymmetrization of Phosphonic Dichlorides Catalyzed by a Chiral Bicyclic Imidazole

Lu Zhang, Mo Wang, Yicong Luo, Zhenfeng Zhang*, Delong Liu, Wanbin Zhang*

J. Am. Chem. Soc.

https://doi.org/10.1021/jacs.5c17437

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