最近，我在公眾號(hào)上發(fā)表了一篇關(guān)于阿奇霉素使用要點(diǎn)的文章：

閱讀量迅速超過(guò)10萬(wàn)，這從一個(gè)側(cè)面反映出當(dāng)前兒童呼吸道疾病的流行有多嚴(yán)重。

在留言區(qū)，我看到許多家長(zhǎng)詢問(wèn)兒童到底能不能吃多西環(huán)素的問(wèn)題，特別是8歲以下兒童吃，到底會(huì)不會(huì)引起牙齒永久變色，即俗稱的“四環(huán)素牙”？

我知道家長(zhǎng)們之所以關(guān)心這個(gè)問(wèn)題，是因?yàn)樵诮衲炅餍械倪@波支原體肺炎中，有不少孩子得的是耐藥支原體肺炎，用常規(guī)藥物阿奇霉素?zé)o效，而用多西環(huán)素卻有明確療效。

可是打開(kāi)不同藥廠生產(chǎn)的多西環(huán)素說(shuō)明書(shū)：

上面或明確寫(xiě)著“8歲以下小兒禁用”

或只給出了8歲以上兒童使用的用法用量。

這導(dǎo)致即使醫(yī)生給孩子開(kāi)出了多西環(huán)素的處方，一些家長(zhǎng)也不敢給孩子喂藥。

盡管在2023年2月我國(guó)發(fā)布的《兒童肺炎支原體肺炎診療指南》中，多西環(huán)素作為新型四環(huán)素類藥物，被列為了治療支原體肺炎的替代藥物，強(qiáng)調(diào)了特別適用于對(duì)阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的兒童。

但是，在指南中，同時(shí)也提到了兩點(diǎn)注意事項(xiàng)：

一、由于可能導(dǎo)致牙齒發(fā)黃和牙釉質(zhì)發(fā)育不良，僅適用于8歲以上兒童。8歲以下兒童使用屬超說(shuō)明書(shū)用藥，需充分評(píng)估利弊，并取得家長(zhǎng)知情同意。

二、 多西環(huán)素的安全性較高，在推薦劑量和療程內(nèi)，尚無(wú)持久牙齒黃染的報(bào)道。

在第一點(diǎn)中提到可能導(dǎo)致牙齒發(fā)黃，而第二點(diǎn)中卻又指出尚無(wú)持久牙齒黃染的報(bào)道。

這樣看似相互矛盾的表述不僅讓家長(zhǎng)們感到疑惑，也讓不少專業(yè)的醫(yī)生和藥師在給低齡兒童使用多西環(huán)素時(shí)縮手縮腳。

于是，大家就希望在我這里問(wèn)到一句痛快話：

8歲以下兒童使用多西環(huán)素，到底會(huì)不會(huì)引起四環(huán)素牙？

嚴(yán)謹(jǐn)回答的話，我只能說(shuō)“尚不明確”。

我知道這句話對(duì)大家的幫助不大，了解我的家長(zhǎng)朋友們應(yīng)該也清楚，我對(duì)一些藥品說(shuō)明書(shū)里標(biāo)注的各種“尚不明確”一直持批評(píng)態(tài)度，所以，我對(duì)這個(gè)問(wèn)題的回答不會(huì)止步于此。

這實(shí)際上是一個(gè)需要運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法和思維進(jìn)行論證的臨床問(wèn)題。這需要檢索大量相關(guān)文獻(xiàn)，然后仔細(xì)評(píng)估這些文獻(xiàn)的質(zhì)量，再判斷這些文獻(xiàn)是否可靠和可信。

這個(gè)過(guò)程相當(dāng)?shù)暮臅r(shí)耗力，花了我差不多兩周的業(yè)余時(shí)間，檢索和閱讀了幾十篇的文獻(xiàn)。

今天我不想給大家展示這個(gè)繁瑣的過(guò)程，我想多數(shù)朋友也不會(huì)有興趣讀下去。我準(zhǔn)備刪繁就簡(jiǎn)，把自己梳理出來(lái)的五個(gè)要點(diǎn)寫(xiě)給大家看。

我相信讀到最后，你一定會(huì)對(duì)“8歲以下兒童使用多西環(huán)素會(huì)不會(huì)引起四環(huán)素牙”這個(gè)問(wèn)題有新的認(rèn)識(shí)。

先來(lái)說(shuō)一說(shuō)多西環(huán)素是如何被貼上“8歲以下兒童使用可能導(dǎo)致牙齒染色”的標(biāo)簽的。

01

生不逢時(shí)

被貼上牙齒染色的標(biāo)簽

多西環(huán)素又名“強(qiáng)力霉素”，屬于新型四環(huán)素類藥物中的一種抗生素 。

它可以治療多種病原微生物感染，屬于廣譜抗生素。它在臨床的使用非常廣泛，是被世界衛(wèi)生組織列入基本藥物清單的藥物，也是我國(guó)2018版國(guó)家基本藥物清單里的藥物。

雖說(shuō)它屬于新型四環(huán)素類藥物中的一種，但它不是新藥，1967年它就在美國(guó)上市了，如今早已經(jīng)過(guò)了藥品的專利保護(hù)期，所以國(guó)內(nèi)有多家藥廠生產(chǎn)這個(gè)藥品，價(jià)格也非常便宜。

只是，歷史上，由于 傳統(tǒng)四環(huán)素類藥物容易和牙齒中的鈣結(jié)合，從而引發(fā)了著名的“四環(huán)素牙”藥害事件 。

所以，盡管多西環(huán)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，理論上來(lái)講與牙齒中鈣的結(jié)合比較弱，不太可能導(dǎo)致四環(huán)素牙，但由于缺乏直接的臨床研究數(shù)據(jù)，所以它在上市之初，就在藥品說(shuō)明書(shū)中被標(biāo)注為可能導(dǎo)致8歲以下兒童牙齒染色，8歲以下兒童禁用。

為什么會(huì)把年齡限定為8歲以下呢？

這和恒牙的發(fā)育有關(guān)。 恒牙是永久性牙齒，通常從出生前就開(kāi)始發(fā)育了。

到8歲之后，對(duì)孩子外觀影響較大的前面恒牙（如前切牙）大致發(fā)育成熟并替換完乳牙，不太容易受到藥物影響。

而在8歲之前，這些牙齒比較容易受到引起牙齒染色的藥物影響。

02

臨危受命

緊急授權(quán)使用

因?yàn)檎f(shuō)明書(shū)上的標(biāo)注，導(dǎo)致無(wú)論是在國(guó)內(nèi)還是在國(guó)外，很長(zhǎng)的一段時(shí)間里，醫(yī)學(xué)界的共識(shí)都是8歲以下兒童禁用多西環(huán)素。

但是，最近二十年，隨著抗生素的廣泛使用和普遍濫用，導(dǎo)致耐藥病原體越來(lái)越多，兒童感染耐藥病原體的情況也越來(lái)越普遍，正如今年這波支原體肺炎，不少孩子感染的就是耐藥支原體。

當(dāng)常規(guī)使用的抗生素因耐藥而不再有效時(shí)，醫(yī)務(wù)人員就不得不把目光轉(zhuǎn)向那些平時(shí)很少使用、目前還沒(méi)出現(xiàn)耐藥的抗生素，比如多西環(huán)素。特別是在救治一些嚴(yán)重甚至危及生命的疾病時(shí)，常常需要超說(shuō)明書(shū)使用這些以前禁用于兒童的藥物。

2003

多西環(huán)素大范圍超說(shuō)明書(shū)給8歲以下兒童使用的時(shí)間在2003年左右。

當(dāng)時(shí)在美國(guó)亞利桑那州的一個(gè)印第安部落保留區(qū)，開(kāi)始流行落基山斑疹熱。這是一種通過(guò)蜱蟲(chóng)叮咬傳播的疾病，典型癥狀包括高熱、頭痛、肌肉疼痛、皮疹等。如果治療不及時(shí)，可能迅速進(jìn)展為嚴(yán)重疾病，甚至死亡。

多西環(huán)素是治療此病的首選藥物，因?yàn)閷?dǎo)致這種疾病的致病菌是立克次體，多西環(huán)素對(duì)立克次體有明確療效。

所以，為了挽救生命，在疾病流行期間，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)發(fā)布了將多西環(huán)素作為首選治療藥物用于所有年齡段患者的指南，常規(guī)需要用到發(fā)燒消退后再繼續(xù)治療3天，通常的療程是7-10天。

不過(guò)，有研究顯示，盡管當(dāng)時(shí)美國(guó)兒科學(xué)會(huì)發(fā)布了指南，但在全美10歲以下的兒童中，落基山斑疹熱感染的病死率仍是年長(zhǎng)兒童的5倍。

為什么會(huì)有這么大的差別呢？

因?yàn)檠芯客瑫r(shí)顯示，盡管80%的美國(guó)醫(yī)生會(huì)首選多西環(huán)素治療成人和年長(zhǎng)兒童，但僅有35%的醫(yī)生給8歲以下兒童使用多西環(huán)素。

醫(yī)生對(duì)給低齡兒童使用多西環(huán)素普遍存有顧慮，主要是對(duì)四環(huán)素牙以及對(duì)說(shuō)明書(shū)上8歲以下兒童禁用的顧慮。

值得欣慰的是，在前文提到的印第安人保留地，因?yàn)榻】捣?wù)部的培訓(xùn)和教育做得很好，所以當(dāng)時(shí)那里的醫(yī)生向幾乎所有疑似落基山斑疹熱的患者開(kāi)具了多西環(huán)素的處方，這就使得大量8歲以下的兒童接受了一個(gè)療程或多個(gè)療程的多西環(huán)素治療。

如果多西環(huán)素真對(duì)兒童牙齒有染色的影響，那在這個(gè)保留地，應(yīng)該可以觀察到。

于是...

2013

2013年，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）親自下場(chǎng)做科研，聯(lián)合印第安健康服務(wù)部（IHS），對(duì)這個(gè)地方在8歲以前用過(guò)多西環(huán)素的兒童做了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究。

研究根據(jù)醫(yī)療和藥房記錄，將兒童分為用多西環(huán)素治療組和沒(méi)用多西環(huán)素治療組，其中，用多西環(huán)素治療組的兒童有58名，平均接受了1.8個(gè)療程的多西環(huán)素治療，沒(méi)用多西環(huán)素治療組的兒童有213名。

研究人員請(qǐng)牙科醫(yī)生在不知道分組的情況下，對(duì)每個(gè)兒童的牙齒進(jìn)行檢查，同時(shí)通過(guò)向家長(zhǎng)發(fā)放調(diào)查問(wèn)卷的方式收集可能導(dǎo)致兒童牙齒變色的行為。綜合這些手段，比較兩組兒童牙齒染色情況和牙釉質(zhì)發(fā)育情況。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在用多西環(huán)素治療的兒童組中，沒(méi)有觀察到牙齒變色，與沒(méi)用多西環(huán)素治療的兒童組相比，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著區(qū)別。

在微信中翻譯的中文版，湊合著能看

2015-2016

2015年，這項(xiàng)研究結(jié)果被發(fā)表在美國(guó)兒科雜志上，這是迄今為止納入研究?jī)和藬?shù)最多的一項(xiàng)研究。

基于這項(xiàng)研究，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心在2016年的美國(guó)炭疽危機(jī)中，也緊急授權(quán)了多西環(huán)素在所有年齡段的使用，并給出了不同年齡段人 群具體的用法用量，以及給出了低齡兒童和不能吞咽片劑病人制備溶液劑的方法。

同年，F(xiàn)DA修訂了多西環(huán)素說(shuō)明書(shū)。具體修改了哪些內(nèi)容，留到第三部分細(xì)說(shuō)。

2020

還是基于對(duì)印第安人保留地的這項(xiàng)研究

2020年，美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)、美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布《萊姆病預(yù)防、診斷和治療指南》。

其中建議：

針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)蜱蟲(chóng)叮咬后的萊姆病預(yù)防，所有年齡組在拔除蜱蟲(chóng)后的72小時(shí)內(nèi)，口服單劑量多西環(huán)素。

同年，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)更新《兒科萊姆病管理指南》，其中有了這樣的表述：

“多西環(huán)素傳統(tǒng)上不用于8歲以下兒童，因?yàn)槿藗儞?dān)心它會(huì)導(dǎo)致恒牙變色。然而，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，與傳統(tǒng)四環(huán)素不同，多西環(huán)素并未與這種并發(fā)癥相關(guān)。因此，當(dāng)前的指南建議，無(wú)論兒童年齡大小，都可以使用多西環(huán)素進(jìn)行萊姆病的暴露后預(yù)防或治療?！?/p>

這剛好是你在網(wǎng)上看其他醫(yī)生的科普文章時(shí)，了解到的美國(guó)兒科學(xué)會(huì)紅寶書(shū)里的內(nèi)容。

2023

但正如我們?cè)诮衲赀@波支原體肺炎流行期間看到的一樣，想要讓兒科醫(yī)生給所有感染耐藥支原體的低齡兒童果斷開(kāi)出多西環(huán)素，想要讓家長(zhǎng)安心地給孩子喂藥，單靠發(fā)布指南的力度還不夠，得把藥品說(shuō)明書(shū)中的“8歲以下兒童禁用”改掉，才能真正打消兒科醫(yī)生的顧慮，也才能真正提高家長(zhǎng)給孩子使用多西環(huán)素的信心。

那該怎么改呢？咱們來(lái)看看FDA是怎么做的。

03

字斟句酌

FDA審慎修訂說(shuō)明書(shū)

在FDA官網(wǎng)上，我找到三份不同時(shí)期多西環(huán)素緩釋片的說(shuō)明書(shū)，分別是2015年版本、2016年版本和2020年版本。為避免大家混淆，我就給大家看一下2020版說(shuō)明書(shū)上有關(guān)兒童用藥部分的表述吧（如圖）。

翻譯成中文的意思就是：

因?yàn)樗沫h(huán)素類藥物對(duì)牙齒的發(fā)育和生長(zhǎng)有影響，所以僅在潛在收益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下，即在面臨嚴(yán)重或可能危及生命的疾?。ㄈ缣烤?、落基山斑疹熱）時(shí)，才給8歲或8歲以下的兒童使用多西環(huán)素，特別是在沒(méi)有可以使用的其他治療藥物時(shí)。

這段話的表述可以說(shuō)是字斟句酌了，短短一段話里，加了兩個(gè)限定條件：

一是限定用于炭疽、落基山斑疹熱等嚴(yán)重疾病。

二是限定在沒(méi)有其他可用的藥物時(shí)。

這和2023版《兒童肺炎支原體肺炎診療指南》中的限定差不多，指南中建議把它作為替代藥物而不是首選藥物，建議用于對(duì)阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的兒童支原體肺炎。

為什么要做這樣的限制？

前面不是說(shuō)有CDC的研究表明服用多西環(huán)素的低齡兒童沒(méi)發(fā)現(xiàn)牙齒永久染色嗎？

指南中不是也說(shuō)了“尚無(wú)持久牙齒黃染的報(bào)道”嗎？

我猜你一定會(huì)有這樣的疑問(wèn)，所以我準(zhǔn)備給你簡(jiǎn)單講一講如何理解研究證據(jù)。

04

因果未知

了解回顧性研究的固有缺點(diǎn)

我在前面有提到，CDC和HIS做的研究是一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，屬于回顧性研究中的一種。

那什么是回顧性研究呢？

顧名思義就是回顧以前的病例，比較那些曾經(jīng)接觸過(guò)某種風(fēng)險(xiǎn)因素（比如某種藥物）的人群和那些沒(méi)有接觸過(guò)的人群，看看這種因素是否會(huì)引發(fā)某種疾病。

我們已經(jīng)知道，CDC和IHS做的研究是回顧落基山斑疹熱的兒童病例，比較8歲前用多西環(huán)素治療的兒童與沒(méi)用多西環(huán)素治療的兒童在牙齒染色方面有沒(méi)有差別。

這類研究的優(yōu)點(diǎn)是可以利用已有的數(shù)據(jù)，省時(shí)省錢(qián)省力。

但缺點(diǎn)也很明顯，就是因?yàn)樗蕾囉谶^(guò)去的病例記錄，而這些記錄可能不夠準(zhǔn)確。

還有，因?yàn)檠芯渴窃谥委煱l(fā)生后才設(shè)計(jì)的，所以可能會(huì)不自覺(jué)地選擇那些支持假設(shè)的病例。

還以CDC和IHS的研究為例，盡管大多數(shù)兒童在印第安健康服務(wù)部接受治療和領(lǐng)取多西環(huán)素，但領(lǐng)了藥的父母未必完全遵醫(yī)囑給孩子服用了多西環(huán)素，而沒(méi)領(lǐng)藥組的兒童，也可能在醫(yī)生不知情的情況下使用了多西環(huán)素，就是導(dǎo)致數(shù)據(jù)可能不準(zhǔn)確的因素之一。

因?yàn)榛仡櫺匝芯康倪@種固有缺點(diǎn)，所以此類研究只能確定事物之間是否有相關(guān)關(guān)系，無(wú)法確定是否有因果關(guān)系。

舉例來(lái)說(shuō)，我們說(shuō)夏天吃冰激凌的人多，夏天溺水的人也多，它們之間有相關(guān)關(guān)系，因?yàn)槎荚谙奶旄菀装l(fā)生，但我們卻不能說(shuō)因?yàn)橄奶斐员ち璧娜硕啵阅缢娜瞬哦?，因?yàn)樗鼈冎g沒(méi)有因果關(guān)系。

回到CDC和IHS的研究, 因?yàn)榇嬖谥仡櫺匝芯康墓逃腥秉c(diǎn)，所以只能給出8歲以下兒童服用多西環(huán)素和牙齒永久染色之間沒(méi)有相關(guān)關(guān)系，但給不出一定不會(huì)導(dǎo)致牙齒永久染色的因果關(guān)系。

想要給出這樣明確的因果關(guān)系，需要做一類叫做前瞻性的研究。

這類研究是事先設(shè)計(jì)好風(fēng)險(xiǎn)因素，然后按照嚴(yán)格的研究設(shè)計(jì)開(kāi)展研究，最終跟蹤記錄到結(jié)果。

我們常說(shuō)的藥品上市前做的人體二期三期臨床試驗(yàn)，都屬于這一類的研究類型，通常以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為主，就是你可能聽(tīng)說(shuō)過(guò)的RCT。

通?；谶@一類研究的結(jié)果，F(xiàn)DA才會(huì)允許藥廠把明確的因果結(jié)論修訂到藥品說(shuō)明書(shū)上。

05

權(quán)衡利弊

細(xì)致入微地防范多西環(huán)素的兒童使用風(fēng)險(xiǎn)

既然迄今為止8歲以下兒童使用多西環(huán)素會(huì)不會(huì)引起牙齒永久染色尚不明確，那怎么給低齡兒童使用才會(huì)更安全呢？

一句話總結(jié)就是：

能不用就不用，不得已必須用時(shí)，一定要請(qǐng)靠譜的醫(yī)生或者藥師結(jié)合孩子的病情仔細(xì)權(quán)衡利弊。

拿支原體肺炎來(lái)說(shuō)：

只有在懷疑或者明確孩子患了耐藥支原體肺炎的情況下，才可以在醫(yī)生或藥師指導(dǎo)下給孩子服用多西環(huán)素。

服用過(guò)程中，要仔細(xì)根據(jù)孩子的體重核對(duì)劑量，使用療程最長(zhǎng)不能超過(guò)21天，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)潛在的嚴(yán)重副作用。 常見(jiàn)的惡心、嘔吐、肚子痛等副作用一般可以耐受，倒不是個(gè)大問(wèn)題。

從截至目前我檢索到的文獻(xiàn)看，潛在的嚴(yán)重副作用主要有三個(gè)，說(shuō)明書(shū)里都有記錄：

一、潰瘍性食道炎

這個(gè)副作用可以通過(guò)直立姿勢(shì)服藥來(lái)避免，換句話來(lái)說(shuō)，就是不要躺在床上服藥，要坐直或者站直服藥，服藥后15-30分鐘后再躺倒。同時(shí)，為了避免藥物粘附在食道上，要多喝一些水送服藥物，至少要喝100ml的水。

二、光敏反應(yīng)導(dǎo)致的日光性皮炎

這個(gè)副作用可以通過(guò)防曬來(lái)避免，比如服藥后避免外出，不得已外出時(shí)，涂好防曬霜，用防曬的衣服帽子武裝好自己等。

三、假性腦瘤（醫(yī)學(xué)上稱為特發(fā)性顱內(nèi)高壓）

癥狀可能包括頭痛、視力變化、眼睛周?chē)奶弁?、雙視和聽(tīng)力變化。這些癥狀是由于顱內(nèi)壓力增高而不是由于腫瘤造成的。一旦出現(xiàn)這些癥狀，需要及時(shí)停藥和就醫(yī)，通常預(yù)后良好，沒(méi)有后遺癥。

恭喜你讀到了這里，應(yīng)該不是好學(xué)的家長(zhǎng)就是上進(jìn)的醫(yī)務(wù)人員了。

你可能看出來(lái)了，我寫(xiě)了5000多字，其實(shí)就是在對(duì)2023版《兒童肺炎支原體肺炎診療指南》中的這句“8歲以下兒童使用屬超說(shuō)明書(shū)用藥，需充分評(píng)估利弊，并取得家長(zhǎng)知情同意”進(jìn)行詮釋。

可是，想一想我國(guó)兒科門(mén)診目前人滿為患的現(xiàn)狀，會(huì)有多少兒科醫(yī)生有足夠的時(shí)間給家長(zhǎng)進(jìn)行這樣的解釋呢？

我能想到的最好辦法，就是咱們國(guó)家的藥監(jiān)部門(mén)也把說(shuō)明書(shū)上“8歲以下小兒禁用”修改一下，改為“在特定的嚴(yán)重疾病情況下，以及在沒(méi)有可用的替代藥物時(shí)，8歲以下兒童可以在醫(yī)務(wù)人員權(quán)衡利弊后使用?！?/p>

這樣一來(lái)，當(dāng)?shù)妄g兒童必須使用多西環(huán)素時(shí)，醫(yī)生就可以毫無(wú)顧忌地開(kāi)出處方，家長(zhǎng)也可以安心地給孩子喂藥。這既能及時(shí)救治孩子，又能提高醫(yī)生的工作效率，還能緩解門(mén)診的壓力，這是一件醫(yī)患雙方都受益的好事，值得我們共同去推動(dòng)，你說(shuō)是不是？