大腦被包裹在頭骨中，安坐于脊椎之上，其運(yùn)行機(jī)制極為精密。進(jìn)入大腦的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)受到嚴(yán)格篩選，必須通過(guò)血腦屏障，而大腦外部還有一套復(fù)雜的保護(hù)性膜結(jié)構(gòu)。這片“特權(quán)”空間中隱藏著超過(guò)一個(gè)未解之謎：既然外部物質(zhì)如此難以進(jìn)入大腦，那廢物又是如何被排出的呢？

大腦的代謝水平在全身器官中名列前茅，而高代謝必然伴隨著副產(chǎn)品的產(chǎn)生，需要及時(shí)清除。在身體其他部位，血管旁都有淋巴管系統(tǒng)相伴運(yùn)行。那些已完成使命的分子會(huì)進(jìn)入這些充滿液體的管道，并最終被送往淋巴結(jié)處理。但大腦中的血管卻沒(méi)有類似的排出口——數(shù)百公里長(zhǎng)的血管網(wǎng)絡(luò)穿梭于這個(gè)密集且高效運(yùn)作的組織中，似乎沒(méi)有配套的廢物處理系統(tǒng)。

不過(guò)，大腦中的血管周圍存在著開放的、充滿液體的空隙。近幾十年來(lái)，這些空隙中的腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注。伯爾尼大學(xué)研究腦脊液系統(tǒng)的史蒂文·普魯克斯（Steven Proulx）表示：“也許腦脊液在大腦中就像是一條高速公路，可以實(shí)現(xiàn)各種物質(zhì)的流動(dòng)或交換?！?/p>

最近，《細(xì)胞》期刊發(fā)表的一篇論文，報(bào)告了關(guān)于大腦周圍以及其隱藏腔隙中液體動(dòng)態(tài)的新發(fā)現(xiàn)。由羅切斯特大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家麥肯·內(nèi)德高（Maiken Nedergaard）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)提出：大腦血管緩慢的泵動(dòng)作用是否可能推動(dòng)液體在細(xì)胞之間、甚至穿過(guò)細(xì)胞流動(dòng)，從而形成某種排廢系統(tǒng)？在小鼠模型中，研究人員將一種發(fā)光染料注入腦脊液，并通過(guò)操控血管壁觸發(fā)泵動(dòng)效應(yīng)，隨后在大腦中觀察到染料濃度迅速上升。他們得出結(jié)論：血管的這種運(yùn)動(dòng)可能足以推動(dòng)腦脊液，甚至攜帶廢物在大腦中長(zhǎng)距離移動(dòng)。

這個(gè)團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出了自己的解釋。由于這種泵動(dòng)不同于心臟跳動(dòng)產(chǎn)生的脈搏，而且經(jīng)常在睡眠過(guò)程中被觀察到，他們推測(cè)這也許能解釋為什么睡眠令人恢復(fù)精力。不過(guò)，這一假說(shuō)并非所有科學(xué)家都認(rèn)同。對(duì)于大腦內(nèi)液體流動(dòng)是否具有明確功能這一點(diǎn)，許多研究人員認(rèn)為，真相仍舊難以捉摸。

大腦的“排水系統(tǒng)”

在大腦中央，有幾處被液體充滿、如同黑暗中水池般的空腔，稱為“腦室”。腦脊液從腦室壁慢慢滲出，然后開始流動(dòng)。在壓力作用下，它會(huì)在顱內(nèi)其他地方釋放出來(lái)，流向頸部，最終進(jìn)入脊柱。

科學(xué)家們?cè)缭谝粋€(gè)多世紀(jì)前就發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人死亡的瞬間，腦脊液會(huì)從脊柱反向流入大腦。這說(shuō)明在活體狀態(tài)下，大腦必須以某種方式維持這股流動(dòng)，但其究竟是如何流動(dòng)、流向何處，目前仍然是個(gè)謎。任何關(guān)于腦脊液流向的箭頭圖示，都不能被視為完全正確。

瑞典卡羅林斯卡學(xué)院血管生物學(xué)教授克里斯特·貝茨霍爾茨（Christer Betsholtz）表示：“大家都認(rèn)同這里一定存在某種流動(dòng)機(jī)制。大腦每天在腦室中產(chǎn)生大約半升腦脊液，這些液體必須被排出。而人們至今仍在爭(zhēng)論它究竟是從哪里排出的。”

另一個(gè)仍在爭(zhēng)論中的問(wèn)題是：腦脊液在排出過(guò)程中是否“捎帶”了廢物？如果是，又是如何實(shí)現(xiàn)的？已有證據(jù)表明，至少小分子可以在細(xì)胞之間的空隙中擴(kuò)散，最終進(jìn)入腦脊液并隨之被帶出大腦。事實(shí)上，一些研究者認(rèn)為，這整個(gè)系統(tǒng)主要是靠被動(dòng)擴(kuò)散在運(yùn)行。

然而，2012 年，內(nèi)德高團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果提出了一種更“主動(dòng)”的機(jī)制。當(dāng)時(shí)她的實(shí)驗(yàn)室博士后、神經(jīng)學(xué)家杰弗里·伊利夫（Jeffrey Iliff）與她和其他同事一起，將示蹤劑注入腦脊液中，觀察其快速到達(dá)大腦其他區(qū)域。他們提出：血管周圍的空隙與大腦深處的更小空隙（即細(xì)胞之間）是相通的。而腦脊液可能通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入這些空隙。在那里，液體可能“卸下一些分子、帶走另一些”，然后重新回到血管周圍空間，最終將廢物排出大腦。而這一切的流動(dòng)背后，可能有一種尚不清楚的驅(qū)動(dòng)力。

這一設(shè)想令人耳目一新。內(nèi)德高后來(lái)進(jìn)一步提出，這一現(xiàn)象可能還與另一個(gè)神秘問(wèn)題有關(guān)——為什么睡眠會(huì)讓人恢復(fù)精力。在 2013 年的一篇論文中，她的團(tuán)隊(duì)指出，在睡眠或麻醉狀態(tài)下的老鼠，其腦脊液流動(dòng)比清醒時(shí)更為活躍——這也許意味著，睡眠期間腦脊液正在“沖洗”大腦中的廢物。這一過(guò)程甚至被媒體形容為“大腦清洗”（brainwashing），也可能部分解釋了為什么人類必須睡覺(jué)，以及為什么一夜好眠后會(huì)感覺(jué)煥然一新。

“我堅(jiān)信，睡眠的恢復(fù)作用并非主要是為了記憶鞏固?！眱?nèi)德高說(shuō)，“也許有一部分是，但真正關(guān)鍵的是睡眠的‘清潔工作’功能?！?/p>

自那以來(lái)，支持這一“大腦排廢”理論——即所謂“類淋巴系統(tǒng)假說(shuō)”（glymphatic hypothesis）的論文大量涌現(xiàn)。這一理論令人印象深刻，但對(duì)某些專注于大腦血管系統(tǒng)的研究者來(lái)說(shuō)，它也引發(fā)了一些質(zhì)疑。

加州大學(xué)舊金山分校研究體液流動(dòng)的名譽(yù)教授艾倫·韋克曼（Alan Verkman）就指出，該理論中的某些方面在物理上并不可信——例如所謂的允許液體進(jìn)入的通道，其結(jié)構(gòu)根本無(wú)法承擔(dān)這一功能。貝茨霍爾茨也表示，目前沒(méi)有證據(jù)顯示液體真的在流入那些從大腦延伸出的血管周圍空間。

盡管如此，許多研究者仍然愿意接受“類淋巴系統(tǒng)假說(shuō)”。加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院的唐納德·麥克唐納（Donald McDonald）指出，這是因?yàn)樵摷僬f(shuō)恰好填補(bǔ)了我們對(duì)大腦了解中的空白。他個(gè)人并不完全相信這一理論，但也承認(rèn)它廣受歡迎，因?yàn)樗皠偤锰钛a(bǔ)了未解之謎的空間”。

潮起潮落

想象一個(gè)密封的水瓶。如果你想研究瓶中水的自然狀態(tài)，你就必須在瓶子上打一個(gè)洞——而這正是研究腦脊液流動(dòng)的科學(xué)家們所面臨的困境。麻省理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授勞拉·劉易斯（Laura Lewis）說(shuō)：“當(dāng)你研究一種液體并在系統(tǒng)中打一個(gè)洞時(shí)，其實(shí)你已經(jīng)改變了整個(gè)系統(tǒng)。”液體動(dòng)力學(xué)非常容易受到外部干預(yù)的影響。而且，活體動(dòng)物的一些基本生命活動(dòng)，比如呼吸和心跳，也會(huì)直接影響液體的流動(dòng)。

因此，要為這一領(lǐng)域中的新假說(shuō)建立有說(shuō)服力的證據(jù)基礎(chǔ)，是一件非常復(fù)雜的事情。在內(nèi)德高團(tuán)隊(duì)最近發(fā)表在《細(xì)胞》期刊的論文中，他們嘗試探討一個(gè)極具吸引力的聯(lián)系——不僅解釋了腦脊液是如何在腦細(xì)胞之間被“泵送”的，還將這一過(guò)程與睡眠狀態(tài)聯(lián)系起來(lái)。

在實(shí)驗(yàn)中，研究人員給小鼠實(shí)施了手術(shù)，在其大腦內(nèi)植入了傳感器、電線和導(dǎo)管——這就像是給那個(gè)“水瓶”開了一個(gè)觀測(cè)窗口。他們的目標(biāo)是在大腦某個(gè)位置注入示蹤染料，然后觀察其在小鼠睡眠期間的振蕩和動(dòng)態(tài)流動(dòng)。

數(shù)據(jù)顯示，在小鼠進(jìn)入非快速眼動(dòng)（NREM）睡眠階段時(shí)，示蹤染料的濃度呈現(xiàn)出一種有節(jié)奏的波動(dòng)。根據(jù)該論文第一作者娜塔莉·霍格蘭德（Natalie Haugland）的說(shuō)法，從位于大腦表面上方的傳感器可以看到這種波浪式的升降模式，“它就像一股波流?！?/p>

那么，這種有節(jié)奏的流動(dòng)由什么驅(qū)動(dòng)呢？研究人員聯(lián)想到一種叫去甲腎上腺素的神經(jīng)遞質(zhì)，它能引起血管收縮。內(nèi)德高指出：“去甲腎上腺素在控制血流方面非常有名。”他們認(rèn)為，血管在收縮和放松過(guò)程中可能對(duì)周圍的腦脊液施加了足夠的壓力，從而推動(dòng)其穿過(guò)大腦組織。

更有趣的是，NREM 睡眠階段去甲腎上腺素的水平本身也會(huì)有節(jié)律性波動(dòng)。這種神經(jīng)遞質(zhì)也許正是將兩種現(xiàn)象——腦脊液的物理流動(dòng)和睡眠中“大腦清洗”——聯(lián)系起來(lái)的關(guān)鍵。

團(tuán)隊(duì)隨后設(shè)計(jì)了一種基因工程小鼠，可以控制其體內(nèi)去甲腎上腺素的分泌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)該神經(jīng)遞質(zhì)水平升高時(shí)，大腦中的腦脊液總量也隨之升高，這表明它確實(shí)在某種程度上改變了腦脊液的流動(dòng)方式。

接著，為了驗(yàn)證血管“泵動(dòng)”是否真的可以推動(dòng)腦脊液流動(dòng)，研究人員又改造了一種可以直接操控血管壁的小鼠模型。他們不是讓血管自然地緩慢泵動(dòng)，而是人為地加快了頻率——將原本每 50 秒一次的節(jié)奏加快到每 10 秒一次?；舾裉m德表示，當(dāng)他們這樣操作時(shí)，確實(shí)在受到刺激的那一小塊大腦區(qū)域內(nèi)，增強(qiáng)了腦脊液的流動(dòng)。這是一個(gè)非常局部的效應(yīng)……其他大腦區(qū)域并沒(méi)有變化?！?/p>

對(duì)內(nèi)德高、霍格蘭德及其同事來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)建立起了三者之間的聯(lián)系：去甲腎上腺素、血管的物理運(yùn)動(dòng)，以及腦脊液在大腦中的流動(dòng)。內(nèi)德高也強(qiáng)調(diào)，這些結(jié)果與她團(tuán)隊(duì)早前發(fā)現(xiàn)的“睡眠期間大腦廢物清除增加”是一致的。

“我們一直在尋找為什么‘類淋巴系統(tǒng)’主要在睡眠中起作用的原因?！眱?nèi)德高說(shuō)，“而這篇論文其實(shí)就是在說(shuō)：我們現(xiàn)在找到了這個(gè)‘發(fā)動(dòng)機(jī)’——也就是我們?nèi)绾卧谒咧邢磧舸竽X的驅(qū)動(dòng)力?！?/p>

不過(guò)，對(duì)于這一理論的批評(píng)者來(lái)說(shuō)，仍有太多未解之處。

壓力之下

麥克唐納指出，這項(xiàng)研究非常復(fù)雜，涉及大量精細(xì)的技術(shù)手段。不過(guò)，他擔(dān)心內(nèi)德高是在“倒推”——也就是說(shuō)，她是在尋找一種能夠支持自己假說(shuō)的解釋，而不是客觀探索系統(tǒng)本身的真實(shí)運(yùn)作方式。他說(shuō)：“在這篇論文中，解釋和數(shù)據(jù)之間的界限并不清晰。很早的部分，他們的解釋就被當(dāng)作了事實(shí)數(shù)據(jù)。”他舉例指出，那些展示流體動(dòng)態(tài)的示意圖，在他看來(lái)缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持。

普魯克斯則質(zhì)疑，示蹤染料是否真的是通過(guò)某種“主動(dòng)”力量移動(dòng)的。他指出，這種分子非常小，完全可能是通過(guò)擴(kuò)散在移動(dòng)。他設(shè)想了一種實(shí)驗(yàn)：使用內(nèi)德高實(shí)驗(yàn)室曾用過(guò)的技術(shù)，將更大的分子注入腦脊液中。如果去甲腎上腺素節(jié)律性釋放的時(shí)間點(diǎn)，正好對(duì)應(yīng)某種大分子示蹤劑出現(xiàn)在大腦表面的傳感器上，那將是一個(gè)非常有趣的發(fā)現(xiàn)?！斑@才是我希望看到的結(jié)果，”他說(shuō)。對(duì)他來(lái)說(shuō)，這樣的實(shí)驗(yàn)會(huì)比目前的研究更清晰地建立起去甲腎上腺素與腦脊液流動(dòng)之間的因果聯(lián)系。

對(duì)內(nèi)德高研究的批評(píng)之所以較為尖銳，部分原因在于她的理論目前是關(guān)于腦脊液流動(dòng)最具影響力的主流假說(shuō)。當(dāng)然，這一局面也可能會(huì)隨著其他科學(xué)家提出可驗(yàn)證的新想法而改變。另一個(gè)復(fù)雜因素是，“類淋巴系統(tǒng)”這個(gè)術(shù)語(yǔ)本身也存在定義上的分歧。勞拉·劉易斯（Laura Lewis）說(shuō)：“有些人說(shuō)‘類淋巴系統(tǒng)’指的是大腦的廢物清除系統(tǒng)；而另一些人則認(rèn)為它是一個(gè)非常具體的機(jī)制模型?！彼a(bǔ)充道：“我們可以肯定的是，大腦確實(shí)需要一個(gè)廢物清除機(jī)制……關(guān)鍵在于探索它到底是怎樣的，它是如何運(yùn)作的?！?/p>

目前在牛津大學(xué)擔(dān)任博士后研究員的霍格蘭德也很清楚“類淋巴系統(tǒng)假說(shuō)”存在爭(zhēng)議?！八_實(shí)受到了一些批評(píng)。我自己也不確定我們是否理解得足夠準(zhǔn)確?！彼f(shuō)，“但不管誰(shuí)提出了什么樣的假說(shuō)，只要大家都在努力搞清楚它是怎么運(yùn)作的——這都會(huì)推動(dòng)整個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展，帶來(lái)更多知識(shí)。”

“研究結(jié)果就是研究結(jié)果。它們揭示了一些生物學(xué)上的現(xiàn)象?！彼^續(xù)說(shuō)道，“我們提出了很多問(wèn)題，而我們可能并不總是善于提出這些問(wèn)題，因?yàn)槲覀冞€不真正了解它的全貌?！?/p>

普魯克斯表示：“沒(méi)人真正知道顱骨內(nèi)的大腦是怎么清除廢物的。有些人以為自己知道，但我覺(jué)得我們還不知道?！?/p>

作者：Veronique Greenwood

譯者：EY

原文：https://www.quantamagazine.org/the-mysterious-flow-of-fluid-in-the-brain-20250326/