近期，研究人員開發(fā)出了一款名為ASO-1570的藥物，實驗顯示它可成功激活腫瘤細(xì)胞的“自毀密碼”，迫使腫瘤停止生長，目前這款藥物已進入I期臨床試驗。

撰文 | 李靜慧（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

癌癥之所以難治，很大一個原因是它可以無限增殖。但實際上，很多癌細(xì)胞中原本都有一段“自毀密碼”，卻被癌細(xì)胞“狡猾”地跳過了。如果能激活這段密碼，治愈癌癥前景可期。

今天我們來聊聊讓癌細(xì)胞自毀的“自毀密碼”是什么？為什么癌細(xì)胞能跳過？怎樣才能激活這段密碼？如果真能激活這段“自毀密碼”，我們離治愈癌癥還有多遠？

最近，《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)布了一項研究：癌細(xì)胞竟然能通過篡改基因的"剪輯規(guī)則"逃脫生長控制。來自美國杰克遜實驗室與康涅狄格大學(xué)健康中心的科學(xué)家們，開發(fā)出了一款名為ASO-1570的藥物，成功讓癌細(xì)胞“自廢武功”。這種反義寡核苷酸（ASO）藥物如同精準(zhǔn)的基因剪輯師，通過重編程RNA剪接過程激活腫瘤細(xì)胞的“自毀密碼”，迫使腫瘤停止生長。

“自毀密碼”其實是人體細(xì)胞里的一種自我調(diào)控機制。

簡單來說，人體內(nèi)有一種叫TRA2β的基因，它能制造一種和癌癥有關(guān)的蛋白（TRA2β蛋白），這種蛋白可能會促進癌細(xì)胞生長。而毒性外顯子（PE）就像是這個基因的“自毀密碼”。如果細(xì)胞檢測到 TRA2β 蛋白太多，毒性外顯子就會啟動一個“銷毀程序”，讓這部分基因的指令（mRNA）被分解，減少蛋白的產(chǎn)生，防止細(xì)胞瘋長，從而降低癌變的風(fēng)險?！白詺艽a”就好像是細(xì)胞自己設(shè)定了一道安全閥，一旦危險信號過量，就會自動踩剎車，避免失控。

照理來說，有“自毀密碼”，癌細(xì)胞應(yīng)該活不下來才是。但在實際情況中，癌細(xì)胞卻鉆了一個空子。

在生物體中，蛋白質(zhì)合成的流程首先是以 DNA為模板，轉(zhuǎn)錄合成前體RNA，前體RNA再通過RNA可變剪接過程變成成熟mRNA，最后是成熟mRNA被翻譯成蛋白質(zhì)。

如果把DNA比作生命劇本，RNA可變剪接就是關(guān)鍵的“后期剪輯”過程——細(xì)胞通過選擇性保留外顯子（有效片段）并剪切內(nèi)含子（冗余片段），將同一個基因的RNA粗產(chǎn)物“剪輯”成不同版本蛋白質(zhì)的模板（mRNA）。就像導(dǎo)演用相同素材剪輯出劇情片或紀(jì)錄片，正常情況下，細(xì)胞會用RNA剪接機制，將同一段DNA 的“殺青版本”最終剪成能產(chǎn)生不同蛋白質(zhì)的“公映版”。

但如果出現(xiàn)“剪輯事故”，某些關(guān)鍵的“安全機制”（比如毒性外顯子）會被錯誤地跳過，使得細(xì)胞無法“踩剎車”，從而不斷增殖，最終形成腫瘤。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，多種不同類型癌細(xì)胞中TRA2β基因的毒性外顯子含量下降，且與癌癥不良預(yù)后高度相關(guān)，包括乳腺癌、肺癌、腦腫瘤、卵巢癌、皮膚黑色素瘤、白血病和結(jié)直腸癌等多種高度侵襲性腫瘤。癌細(xì)胞跳過這段“自毀密碼”，就像是私自拆除了基因調(diào)控系統(tǒng)的保險絲，讓致癌信號永遠處于“通電”狀態(tài)。

這時我們會想，怎樣才能激活這段“自毀密碼”，控制腫瘤發(fā)展呢？

答案便是我們之前提到的這款新藥物——ASO-1570。其實ASO類藥物在之前就有了，例如治療脊髓性肌萎縮癥的諾西那生鈉（Spinraza），它針對的是生存運動神經(jīng)元-2（SMN2）基因；還有治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的依特立生（Eteplirsen），它靶向抗肌萎縮蛋白基因。不過，和之前ASO類藥物不同的是，這次研發(fā)的ASO-1570是首款應(yīng)用于癌癥治療領(lǐng)域的ASO類藥物。

癌癥生長受到許多因素的影響，比如遺傳變異、表觀失調(diào)、代謝異常和免疫逃逸等，ASO類藥物影響的正是腫瘤生長的表觀遺傳機制。表觀遺傳指的是不改變DNA序列的情況下，通過給基因“貼標(biāo)簽”、“做筆記”等方式，控制基因的“開關(guān)狀態(tài)”，常見的調(diào)控方式包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控等。而ASO-1570本質(zhì)上是一種人工合成的非編碼RNA，能夠讓RNA剪接體容易識別TRA2β基因的毒性外顯子，增加毒性外顯子在成熟mRNA中的含量，重新激活這段“自毀密碼”，讓癌細(xì)胞走向自我毀滅。

與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物相比，ASO-1570具有許多優(yōu)勢，比如能精準(zhǔn)調(diào)控基因表達、更少的脫靶效應(yīng)，以及可逆性。一旦停藥，ASO的調(diào)控作用可以很快恢復(fù)，避免永久性基因改變的風(fēng)險，為個性化精準(zhǔn)治療提供了更大的可能。

然而，ASO類藥物在臨床應(yīng)用中仍然面臨許多挑戰(zhàn)。其中最關(guān)鍵的是遞送效率——如何將ASO有效地遞送到腫瘤部位，并穿透腫瘤細(xì)胞膜，是目前ASO藥物研發(fā)的重要難題。另一大難點是藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性。ASO類藥物是一種RNA分子，RNA的生物學(xué)特性決定了它容易被降解，如何提高ASO的穩(wěn)定性，延長它在體內(nèi)的“續(xù)航時間”，是未來研究的重點。

為了克服這些挑戰(zhàn)，科學(xué)家將在未來進一步優(yōu)化ASO-1570的分子設(shè)計，同時結(jié)合納米載體及其他遞送技術(shù)，來提高藥物遞送效率和在體內(nèi)的穩(wěn)定性。

除此之外，腫瘤異質(zhì)性和適應(yīng)性耐藥是目前癌癥治療領(lǐng)域的兩大難題，對于ASO類藥物，這些問題同樣存在。ASO-1570只能靶向TRA2β基因的毒性外顯子含量下降的腫瘤細(xì)胞，而無法清除所有異常細(xì)胞。在接受ASO治療一定時間后，部分患者可能會發(fā)生適應(yīng)性耐藥，導(dǎo)致藥物失效。

科學(xué)家們未來將探索ASO和其他靶向療法的聯(lián)合應(yīng)用，來增強抗癌效果。ASO-1570的Ⅰ期臨床試驗將在2026年啟動，如果最終全部臨床試驗成功，ASO-1570將會正式上市，真正造福腫瘤患者。

ASO-1570的突破標(biāo)志著現(xiàn)代癌癥治療進入了“分子外科手術(shù)”時代。隨著技術(shù)的革新，ASO療法可能會像"生物導(dǎo)彈"一樣，能精準(zhǔn)打擊腫瘤弱點。我們有理由相信，它將在未來的腫瘤精準(zhǔn)治療中發(fā)揮越來越重要的作用，為攻克難治性癌癥提供新的希望。

出品：科普中國

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