*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

解讀 女性阿爾茨海默病防治困局——性激素療法的精準(zhǔn)抉擇

撰文：Key

2025年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國際會(huì)議（AAIC）于7月27~31日在加拿大多倫多隆重召開。作為認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域最高水平的學(xué)術(shù)盛會(huì)，本屆會(huì)議吸引了全球頂尖學(xué)者的積極參與。來自美國亞利桑那大學(xué)的Roberta Diaz Brinton教授會(huì)上報(bào)告了其團(tuán)隊(duì)在性激素療法與阿爾茨海默病防治領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展。這項(xiàng)從分子機(jī)制到臨床轉(zhuǎn)化層面的開創(chuàng)性研究，為深入理解女性阿爾茨海默病的特異性發(fā)病機(jī)制及精準(zhǔn)防治策略提供了重要科學(xué)依據(jù)，本文將梳理會(huì)議精彩內(nèi)容，以饕讀者。

女性阿爾茨海默病現(xiàn)狀：被忽視的性別差異

首先，Roberta Diaz Brinton教授指出，阿爾茨海默?。ˋD）是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能減退為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，其特征性病理改變包括β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑和過度磷酸化tau蛋白構(gòu)成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。作為癡呆癥最常見的類型，該病約占所有癡呆病例的60～70%，全球患病人數(shù)已超過5500萬且呈快速增長趨勢(shì)。

流行病學(xué)研究顯示AD存在顯著的性別差異特征，女性患者占到了總患者數(shù)的2/3，這一數(shù)據(jù)背后隱藏著復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制。其中載脂蛋白E（ApoE）ε4基因在其中扮演了重要角色，它對(duì)女性，尤其是攜帶單個(gè)ApoE ε4等位基因的雜合子女性患病風(fēng)險(xiǎn)的影響更為顯著[1]。此外，圍絕經(jīng)期做為女性生命中的特殊過渡時(shí)期，成為了加速衰老的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，而衰老恰恰是AD最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。有證據(jù)表明[2]，女性在圍絕經(jīng)期階段可能就已經(jīng)開始出現(xiàn)與AD相關(guān)的病變（圖1），這無疑敲響了女性腦健康的警鐘。女性不僅患病率更高且疾病進(jìn)展更快，這一現(xiàn)象促使研究者開始關(guān)注性激素在AD發(fā)生發(fā)展中的潛在調(diào)控作用。

圖1 圍絕經(jīng)期至絕經(jīng)期是女性腦健康的過渡階段[2]

多學(xué)科探究：揭示性激素與AD的深層聯(lián)系

為了深入探究性激素、孕激素以及絕經(jīng)激素治療（MHT）對(duì)AD相關(guān)神經(jīng)機(jī)制及病程進(jìn)展的影響，Roberta Diaz Brinton教授研究團(tuán)隊(duì)采用了分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等多學(xué)科交叉方法，系統(tǒng)揭示了性激素在神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。其研究結(jié)果不僅加深了對(duì)雌激素在神經(jīng)系統(tǒng)中多重作用的理解，也為MHT在AD預(yù)防與治療中的潛在應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用及其缺失帶來的后果

既往大量基礎(chǔ)研究表明，雌激素在維持大腦健康方面具有重要的神經(jīng)保護(hù)作用。雌激素能夠顯著促進(jìn)大腦葡萄糖代謝，為神經(jīng)元提供充足而穩(wěn)定的能量支持；通過增強(qiáng)線粒體功能，提高神經(jīng)細(xì)胞的能量轉(zhuǎn)換效率，從而促進(jìn)腺苷三磷酸（ATP）的合成，滿足中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)高能量的持續(xù)需求。此外，雌激素還具有調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫反應(yīng)、維持神經(jīng)—免疫平衡的能力，有助于抑制神經(jīng)炎癥過程，降低神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率，從而在多層次上保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能完整性。

然而，隨著女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期，雌激素水平顯著下降，這種內(nèi)分泌變化會(huì)打破原有的神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫穩(wěn)態(tài)。研究顯示[2]，雌激素的缺失會(huì)誘發(fā)一系列代償性適應(yīng)反應(yīng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)由以葡萄糖為主要能量來源的代謝模式向以酮體或脂肪酸為替代能量的模式轉(zhuǎn)變（圖2）。雖然這種代謝重編程在短期內(nèi)可能具有一定適應(yīng)意義，但長期而言卻可能導(dǎo)致能量供應(yīng)效率降低、神經(jīng)元功能受損，進(jìn)而引發(fā)與阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)的病理改變，如線粒體功能障礙、神經(jīng)元突觸傳遞異常、β-淀粉樣蛋白沉積及神經(jīng)炎癥激活等。

圖 2 圍絕經(jīng)期過渡期間性激素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生的影響[2]

雌激素替代治療與MHT的效果差異性

在臨床前動(dòng)物模型和細(xì)胞水平的研究中，雌激素替代治療顯示出能夠有效阻斷能量代謝模式的不良轉(zhuǎn)變，維持神經(jīng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性與利用能力，并顯著減少神經(jīng)退行性病變的發(fā)生，從而為MHT在AD一級(jí)預(yù)防中的潛在價(jià)值提供了生物學(xué)依據(jù)。而針對(duì)具有明顯圍絕經(jīng)期癥狀的女性實(shí)施MHT，可顯著降低其罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，在臨床實(shí)踐中，MHT的治療效果卻表現(xiàn)出高度的個(gè)體差異性。觀察性研究與隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）在不同人群中所得出的結(jié)果存在明顯不一致。例如，對(duì)于無明顯圍絕經(jīng)期癥狀的女性，部分研究提示MHT可能無顯著益處，甚至可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)；而另一些研究則顯示其對(duì)認(rèn)知功能仍有一定程度的保護(hù)作用。這種現(xiàn)象提示MHT的療效受到多重因素的影響，如使用時(shí)機(jī)、激素類型與劑量、個(gè)體激素受體表達(dá)譜、基礎(chǔ)代謝狀態(tài)以及是否存在基因易感因素等。

精準(zhǔn)治療——女性腦健康的關(guān)鍵

Roberta Diaz Brinton教授表示，當(dāng)前普遍認(rèn)為，MHT的實(shí)施需要基于“個(gè)體化干預(yù)”原則，精準(zhǔn)評(píng)估目標(biāo)人群的風(fēng)險(xiǎn)—收益比。尤其是把握“關(guān)鍵時(shí)間窗”理論，即雌激素替代治療可能僅在圍絕經(jīng)期早期啟動(dòng)時(shí)才具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，若延遲至神經(jīng)退行性過程已啟動(dòng)的階段，反而可能產(chǎn)生負(fù)面影響[3]。

圖3 MHT療法的時(shí)機(jī)選擇至關(guān)重要[3]

在圍絕經(jīng)期早期因典型癥狀而啟動(dòng)MHT，有助于維持認(rèn)知功能并降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這一益處主要?dú)w因于圍絕經(jīng)期初期機(jī)體對(duì)激素水平變化的高度敏感性，在這一階段及時(shí)進(jìn)行雌激素補(bǔ)充，有望有效調(diào)節(jié)大腦的代謝與神經(jīng)功能，從而維持認(rèn)知健康和神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。相較之下，在圍絕經(jīng)期結(jié)束較長時(shí)間后再啟動(dòng)MHT，其臨床效果則可能受到限制，甚至存在輕度增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的可能。因?yàn)殡S時(shí)間推移，機(jī)體的內(nèi)分泌環(huán)境、神經(jīng)功能狀態(tài)及代謝模式均已發(fā)生顯著改變，此時(shí)外源性激素可能難以逆轉(zhuǎn)既有的病理過程，部分個(gè)體甚至可能出現(xiàn)不良反應(yīng)或治療獲益有限。

此外，MHT藥物的具體配方，尤其是孕激素的種類與劑量，也在很大程度上影響其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。不同類型的孕激素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制存在顯著差異，其中某些天然或類似天然的孕激素可能與雌激素協(xié)同發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，有助于維持神經(jīng)元活性與突觸可塑性；而部分合成型孕激素則可能對(duì)雌激素的有益作用產(chǎn)生拮抗，甚至誘發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)。Roberta Diaz Brinton教授強(qiáng)調(diào)，在制定MHT方案時(shí)，應(yīng)充分考慮個(gè)體的生理狀態(tài)、激素受體表達(dá)特征及認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)水平，合理選擇激素種類與劑量，以實(shí)現(xiàn)最大化的治療收益并降低潛在風(fēng)險(xiǎn)。

護(hù)腦還是防癌？破解激素治療的兩難困局

Roberta Diaz Brinton教授介紹，MHT在更年期早期啟動(dòng)，可維持腦代謝與功能穩(wěn)態(tài)，但無法逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的退行性病變[4]。此外，盡管雌激素具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，但約80%的女性因擔(dān)心乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)而拒絕激素治療。然而，大腦健康的維持離不開對(duì)乳腺安全問題的有效解決。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體β（ERβ）選擇性植物雌激素（PhytoSERM）在改善神經(jīng)功能的同時(shí)，能抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖與遷移。例如，ERβ激活可顯著抑制17β-雌二醇誘導(dǎo)的T47D等乳腺癌細(xì)胞生長，減少腫瘤形成。目前，ERβ選擇性植物雌激素已進(jìn)入1b/2a期臨床試驗(yàn)，初步顯示出神經(jīng)保護(hù)與乳腺安全的雙重潛力。其從植物中提取、靶向性強(qiáng)、安全性高，有望為女性在認(rèn)知保護(hù)與乳腺健康之間提供新的平衡選擇之一[5]。

小結(jié)

綜上所述，Roberta Diaz Brinton 教授團(tuán)隊(duì)的研究為女性AD的防治提供了新的機(jī)制認(rèn)識(shí)與干預(yù)思路，尤其是在揭示性激素通過調(diào)控神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)影響腦健康方面具有重要意義。ERβ選擇性植物雌激素的探索進(jìn)一步拓展了安全有效的激素替代策略，為兼顧神經(jīng)保護(hù)與乳腺安全提供了可行路徑。未來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，有望通過基于個(gè)體差異的激素治療方案，為女性提供更具靶向性和安全性的認(rèn)知保護(hù)手段，從而降低AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，切實(shí)改善中老年女性的腦健康水平。

參考文獻(xiàn)

[1] Hunsberger HC, Pinky PD, Smith W, et al. The role of APOE4 in Alzheimer's disease: strategies for future therapeutic interventions. Neuronal Signal. 2019 Jun;3(2):NS20180203.

[2] Brinton RD, Yao J, Yin F, Mack WJ, Cadenas E. Perimenopause as a neurological transition state. Nat Rev Endocrinol. 2015 Jul;11(7):393-405.

[3] Nerattini M, Jett S, Andy C, et al. Systematic review and meta-analysis of the effects of menopause hormone therapy on risk of Alzheimer's disease and dementia. Front Aging Neurosci. 2023 Oct 23;15:1260427.

[4] Academic Committee of the Korean Society of Menopause. The 2020 Menopausal Hormone Therapy Guidelines. J Menopausal Med. 2020 Aug;26(2):69-98.

[5] Schneider LS, Hernandez G, Zhao L, et al. Safety and feasibility of estrogen receptor-β targeted phytoSERM formulation for menopausal symptoms: phase 1b/2a randomized clinical trial. Menopause. 2019 Aug;26(8):874-884.

責(zé)任編輯：夢(mèng)琳

*"醫(yī)學(xué)界"力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。