合成致死這種腫瘤治療方法正在受到越來越多的關(guān)注。

合成致死是一種遺傳現(xiàn)象，是指兩個(gè)基因中其中一個(gè)單獨(dú)突變不影響細(xì)胞生存，但兩者同時(shí)突變或失活時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。簡單來說，基因A失活了，細(xì)胞沒事；基因B失活了，細(xì)胞也沒事；但基因A和基因B同時(shí)失活了，細(xì)胞就會(huì)死亡。

圖1. 合成致死原理（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）

合成致死的核心在于細(xì)胞信號(hào)通路的代償機(jī)制?：當(dāng)一個(gè)基因突變時(shí)，另一個(gè)基因可補(bǔ)償其功能。如果在一個(gè)基因失活的同時(shí)抑制另一個(gè)基因，細(xì)胞就會(huì)因無法修復(fù)損傷而死亡。??

合成致死為腫瘤治療提供了新的思路，其作為一種新興的腫瘤治療策略，近年來受到GSK、拜耳、安進(jìn)及石藥、百濟(jì)等大藥企的關(guān)注。目前資金正在快速涌入這一賽道，但是新產(chǎn)品在開發(fā)中面臨的風(fēng)險(xiǎn)卻較少被提及。

01

合成致死賽道具備三重優(yōu)勢

作為一種新興的小分子抗腫瘤治療機(jī)制，合成致死賽道吸引了國內(nèi)外創(chuàng)新藥企的關(guān)注。動(dòng)脈網(wǎng)與這一領(lǐng)域的研究人員交流后發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新藥企入局這一賽道主要有以下三方面原因。

首先是治療的靶向性。對患者來說，合成致死的靶點(diǎn)有明確的生物標(biāo)志物，這樣開發(fā)者可以通過基因缺陷篩選的方法來精準(zhǔn)鎖定適用人群。

在治療過程中，合成致死靶點(diǎn)的相關(guān)藥物只有在腫瘤細(xì)胞存在特定基因突變的情況下才會(huì)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷，這樣可以避免對正常細(xì)胞的傷害，降低副作用。

其次是具有比較好的臨床獲益性。合成致死機(jī)制可以解決“不可成藥”靶點(diǎn)的難題。許多腫瘤抑制基因可能因?yàn)楣δ軉适щy以直接靶向，在這種情況下可以間接靶向與其互補(bǔ)的基因?qū)崿F(xiàn)成藥。這對缺乏臨床治療手段的癌種（如胰腺癌等）提供了新的治療手段。

合成致死靶點(diǎn)的藥物還能降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。對既往療法耐藥的患者，合成致死這種新的作用機(jī)制可以提供新的治療方法，擴(kuò)大受益人群并延緩耐藥發(fā)生。此外合成致死療法可以與現(xiàn)有療法聯(lián)用并增強(qiáng)療效。

最后，合成致死賽道的產(chǎn)品有比較好的商業(yè)價(jià)值。由于符合特定基因缺陷特征的患者，不會(huì)局限于單一癌種，因而合成致死機(jī)制的藥物適應(yīng)癥覆蓋比較廣泛，這就意味著產(chǎn)品上市之后將擁有更廣闊的市場空間。這種優(yōu)勢也可以應(yīng)用在臨床試驗(yàn)階段。

在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，針對同一基因缺陷，可以同時(shí)開展多癌種臨床試驗(yàn)，加速上市。比如Tango公司在研的PRMT5抑制劑TNG-456，目前在全球市場處于Ⅱ期臨床階段，擬開發(fā)的適應(yīng)癥涵蓋了膀胱腫瘤、膽管細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、鱗狀細(xì)胞癌、實(shí)體瘤、晚期實(shí)體瘤、胰腺腫瘤、轉(zhuǎn)移性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。

此外，由于合成致死靶點(diǎn)的分子機(jī)制比較明確，因而臨床前模型的可預(yù)測性強(qiáng)，臨床試驗(yàn)的成功率也會(huì)比較高。

圖2. 合成致死賽道的主要優(yōu)勢（動(dòng)脈網(wǎng)梳理）

02

圍繞合成致死領(lǐng)域的BD和融資持續(xù)活躍

PARP抑制劑是首類利用合成致死原理開發(fā)成功的藥物，其中奧拉帕利是全球首款獲批（2014年）的PARP抑制劑，其通過抑制PARP活性阻斷DNA損傷修復(fù)，從而選擇性殺傷攜帶BRCA突變或同源重組修復(fù)缺陷（HRD）的腫瘤細(xì)胞。Insight數(shù)據(jù)庫顯示，由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)的PARP抑制劑奧拉帕利2024年的銷售額達(dá)到30.72億美元，成為重磅炸彈產(chǎn)品。

PARP抑制劑的成功讓合成致死賽道開始受到關(guān)注，資金開始涌入這一行業(yè)，相關(guān)的PE投資和BD交易持續(xù)活躍。

在PE投資領(lǐng)域，合成致死賽道的創(chuàng)新藥企丹擎醫(yī)藥和英派藥業(yè)的融資是近期規(guī)模較大的案例。

2025年3月3日，國內(nèi)的創(chuàng)新藥企丹擎醫(yī)藥宣布完成了1.5億元人民幣的新一輪融資，資金用于推進(jìn)多款合成致死新藥開發(fā)。丹擎醫(yī)藥的核心產(chǎn)品PARG抑制劑（DAT-2645）已經(jīng)獲得中國NMPA和美國FDA批準(zhǔn)開展臨床Ⅰ期研究，擬開發(fā)適應(yīng)癥包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。除了DAT-2645，丹擎醫(yī)藥官網(wǎng)顯示其管線中還包括了其他幾款合成致死賽道的新藥，靶點(diǎn)包括Polθ、WRN等。

2024年11月15日，英派藥業(yè)完成了2.5億元人民幣D++輪融資。英派藥業(yè)專注于腫瘤合成致死作用機(jī)制的研究，公司的產(chǎn)品管線包括PARP抑制劑塞納帕利Senaparib（IMP4297）、WEE1抑制劑（IMP7068）、ATR抑制劑（IMP9064）、PARP1選擇性抑制劑（IMP1734，與美國Eikon Therapeutics合作開發(fā)）等。

在PE投資之外，近年來持續(xù)火熱的BD交易也在合成致死賽道頻頻出現(xiàn)。

2025年9月2日，施維雅與IDEAYA Biosciences宣布達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)5.3億美元的獨(dú)家許可協(xié)議，旨在將PKC（蛋白激酶C）抑制劑darovasterib推向全球市場。根據(jù)協(xié)議，施維雅將獲得darovasterib在美國以外地區(qū)的監(jiān)管和商業(yè)權(quán)利，而IDEAYA則保留其在美國市場的權(quán)益。在2020年6月，IDEAYA Biosciences還與GSK在合成致死領(lǐng)域建立戰(zhàn)略合作，合作包含了三個(gè)合成致死研發(fā)項(xiàng)目，靶向MAT2A、Polθ和Werner解旋酶，IDEAYA將獲得1億美元的前期現(xiàn)金付款，以及2000萬美元的股權(quán)投資。

2025年3月26日拜耳與浦合醫(yī)藥就研發(fā)的口服小分子PRMT5抑制劑達(dá)成全球許可協(xié)議，這款藥物旨在針對MTAP缺失型腫瘤進(jìn)行選擇性靶向治療。目前，代號(hào)為BAY 3713372的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，患者已成功入組。

2024年12月，石藥與百濟(jì)神州就SYH2039達(dá)成全球許可協(xié)議，石藥將獲得包括1.50億美元預(yù)付款在內(nèi)的總計(jì)18.35億美元付款。臨床前研究顯示，SYH2039可有效抑制非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多種MTAP缺失型腫瘤細(xì)胞的生長。

圖3. 合成致死領(lǐng)域近期主要的交易項(xiàng)目（動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)）

合成致死賽道的研究逐步變熱，創(chuàng)新藥企也在圍繞這一領(lǐng)域展開研究進(jìn)入，越來越多的靶點(diǎn)被開發(fā)出來。除了最早的PARP靶點(diǎn)，PRMT5、WRN、MTAP、PARG等靶點(diǎn)都進(jìn)入了研究人員的視野中。

03

PRMT5靶點(diǎn)是目前的熱門靶點(diǎn)

在合成致死這個(gè)賽道，PARP抑制劑（Olaparib、Rucaparib、Niraparib、Talazoparib等多款產(chǎn)品）是首類被證明具備臨床效果的藥物，已被廣泛用于BRCA缺陷的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。

然而，PARP抑制劑的成功目前只是個(gè)例。SynLethDB數(shù)據(jù)庫報(bào)道，目前已經(jīng)有超過26,000對基因被報(bào)道存在合成致死關(guān)系，這些合成致死關(guān)系大多是通過高通量篩選的方法得到的。但是把這些合成致死關(guān)系真正轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的產(chǎn)品目前仍存在很大的困難。

多數(shù)的合成致死相互作用有明顯的組織背景和遺傳背景依賴性，也就是說在不同的細(xì)胞環(huán)境和遺傳環(huán)境中有不同的表現(xiàn)。這使得合成致死這種相互作用在不同模型中的重復(fù)性差，從而導(dǎo)致相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)面臨困難，一位從事過合成致死類產(chǎn)品開發(fā)的研究人員告訴動(dòng)脈網(wǎng)。

圖4. 合成致死賽道代表性靶點(diǎn)

（資料來源：Nature Reviews Drug Discovery）

PRMT5是合成致死賽道另一個(gè)研究比較充分的靶點(diǎn)。PRMT是一類催化蛋白質(zhì)精氨酸殘基甲基化的表觀遺傳調(diào)控酶家族，根據(jù)催化方式分為Ⅰ型（PRMT1-4、6、8）、Ⅱ型（PRMT5、9）和Ⅲ型（PRMT7）。PRMT家族成員通過甲基化組蛋白和非組蛋白調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞周期、DNA修復(fù)等生物學(xué)過程。

甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因缺失在約10%-15%的人類癌癥中普遍存在，其功能缺失會(huì)導(dǎo)致代謝產(chǎn)物甲基硫代腺苷(MTA)在細(xì)胞內(nèi)異常積累。MTA可與PRMT5結(jié)合形成PRMT5/MTA復(fù)合物，抑制其活性。因此，如果能設(shè)計(jì)一種只在PRMT5-MTA復(fù)合物存在時(shí)發(fā)揮作用的抑制劑，就可以選擇性殺死MTAP缺失的癌細(xì)胞，同時(shí)避免對正常細(xì)胞的損傷。

據(jù)摩熵醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)，目前在全球范圍內(nèi)有23款PRMT5產(chǎn)品處于臨床Ⅰ/Ⅱ期階段，此外還有20款產(chǎn)品處于臨床前階段。

圖5. 全球處于Ⅱ期臨床階段的PRMT5靶點(diǎn)產(chǎn)品（資料來源：摩熵醫(yī)藥）

在國內(nèi)市場，有多家國產(chǎn)企業(yè)的同類產(chǎn)品也處于臨床研究階段，臨床進(jìn)度居前的是賽嵐醫(yī)藥的CTS-3497，目前已處于臨床Ⅱ期階段。

圖6. 國產(chǎn)PRMT5靶點(diǎn)產(chǎn)品（動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)）

PRMT5靶點(diǎn)之外另一個(gè)關(guān)注度比較高的靶點(diǎn)是Werner綜合征RecQ解旋酶(WRN)。系列研究發(fā)現(xiàn)，WRN與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)癌癥之間具有“合成致死”的關(guān)系。WRN是一種DNA解螺旋酶，在DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的MSI腫瘤細(xì)胞中，敲除WRN基因或耗盡WRN蛋白后，會(huì)發(fā)生合成致死效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。WRN成為了MSI腫瘤的一個(gè)有前景的合成致死靶點(diǎn)。

數(shù)據(jù)顯示，目前全球市場有5款WRN靶點(diǎn)的產(chǎn)品處于臨床研究階段，另有13款產(chǎn)品處于申報(bào)臨床和臨床前階段。

圖7. WRN靶點(diǎn)全球研發(fā)進(jìn)展（資料來源：摩熵醫(yī)藥）

新發(fā)現(xiàn)的合成致死靶點(diǎn)參與的企業(yè)數(shù)量比較少，競爭不太激烈，但是研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也很高?！?strong>新靶點(diǎn)的機(jī)理并沒有經(jīng)過充分了解，作用機(jī)制也沒驗(yàn)證”，這是導(dǎo)致產(chǎn)品開發(fā)失敗的主要原因，這位從事過合成致死類產(chǎn)品開發(fā)的研究人員告訴動(dòng)脈網(wǎng)。

除了PRMT5、WRN之外，MTAP、PARG等靶點(diǎn)也在開發(fā)之中。2025年9月11日，里斯本大學(xué)、都柏林大學(xué)和英國惠康桑格研究所的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表了一篇題為《Synthetic lethality in cancer drug discovery: challenges and opportunities》的綜述，文中詳細(xì)列舉了合成致死機(jī)制相關(guān)靶點(diǎn)目前處于臨床階段的主要在研產(chǎn)品。

圖8. 合成致死賽道代表性靶點(diǎn)的臨床研究進(jìn)展

（資料來源：Nature Reviews Drug Discovery）

04

入局合成致死賽道要“量力而行”

合成致死賽道雖然有比較多的開發(fā)優(yōu)勢，目前也吸引了越來越多的企業(yè)參與，但這并不意味著相關(guān)靶點(diǎn)藥物的研發(fā)就更容易。

在早期研發(fā)的階段，研發(fā)企業(yè)需要挑選出合適的合成致死靶點(diǎn)，這需要研究人員對新靶點(diǎn)的機(jī)理有比較深入的了解。挑選出合適的靶點(diǎn)之后，研究人員還要進(jìn)行分子設(shè)計(jì)并最終篩選出一系列的先導(dǎo)化合物并進(jìn)行后期的開發(fā)。

機(jī)制研究比較充分的靶點(diǎn)，研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比較低，但競爭也更激烈。新開發(fā)的靶點(diǎn)則要面臨更高的失敗風(fēng)險(xiǎn)，比如細(xì)胞中存在多條通路導(dǎo)致合成致死機(jī)制失效以及新設(shè)計(jì)的分子最終無法成藥等。這都對開發(fā)企業(yè)的生物學(xué)及藥物化學(xué)水平提出了很高的要求。

勤浩醫(yī)藥在合成致死領(lǐng)域的研究就處于相對領(lǐng)先的水平，目前勤浩的管線涉及了多個(gè)靶點(diǎn)，GH2616和GH56也已經(jīng)推入到了臨床階段。勤浩醫(yī)藥能在多個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)開展研究，其背后的基礎(chǔ)是公司基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的構(gòu)效關(guān)系研究平臺(tái)，基于靶點(diǎn)研究的早期藥物篩選平臺(tái)以及涵蓋藥效、代謝和安全性研究的臨床前評價(jià)平臺(tái)。

圖9. 勤浩醫(yī)藥的在研管線（資料來源：公司官網(wǎng)）

晶泰科技和微芯生物則利用AI技術(shù)輔助藥物開發(fā)，從而篩選出更好的先導(dǎo)化合物用于后續(xù)的開發(fā)。

日前晶泰科技與智擎生技制藥合作的新一代PRMT5抑制劑PEP08達(dá)成重要臨床研發(fā)里程碑。晶泰科技為該項(xiàng)目生成了百萬級別的分子庫，并從中篩選出一批先導(dǎo)化合物用于后續(xù)的開發(fā)。

微芯生物用AI技術(shù)輔助公司的“基于化學(xué)基因組學(xué)的集成式藥物發(fā)現(xiàn)和早期評價(jià)平臺(tái)”這一核心技術(shù)體系。這一技術(shù)平臺(tái)可以對新化合物可能的分子藥理和毒理進(jìn)行評價(jià)和預(yù)測，不斷優(yōu)化候選化合物結(jié)構(gòu)，從而使綜合評價(jià)指標(biāo)最好的先導(dǎo)化合物進(jìn)入下一個(gè)階段的開發(fā)。

由此可見，各家企業(yè)都是基于自己的特色而進(jìn)行差異化競爭。

總結(jié)起來，我們認(rèn)為合成致死作為一種新的腫瘤治療機(jī)制有較高的靶向性、臨床獲益性和較好的商業(yè)價(jià)值，這也是這一領(lǐng)域吸引越來越多企業(yè)關(guān)注的原因。但合成致死賽道也不是創(chuàng)新藥企的淘金場。

所謂的合成致死“搭檔”是一對一對出現(xiàn)的，對其作用機(jī)制的研究以及相應(yīng)的化學(xué)分子設(shè)計(jì)最終取決于開發(fā)企業(yè)的研發(fā)實(shí)力。開發(fā)新靶點(diǎn)還是在相對成熟的靶點(diǎn)中找更好的分子，考驗(yàn)著企業(yè)的生物學(xué)和藥學(xué)能力。

在這種情況下，企業(yè)只有找準(zhǔn)自己的定位，把自身的優(yōu)勢與相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)過程更好地結(jié)合起來，才能獲得競爭優(yōu)勢。

*封面圖片來源：123rf

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