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阜外團(tuán)隊(duì)帶你讀懂HCM診療百年變革與國產(chǎn)新藥破繭之路。

整理：Moon

審核專家：許連軍、吳雪怡教授

2025年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)的余熱尚未褪去，一場聚焦肥厚型心肌?。℉CM）領(lǐng)域的“學(xué)術(shù)盛宴”已悄然開啟。

9月21日，醫(yī)學(xué)界心血管頻道聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院打造的ESC會(huì)后專場直播順利舉行，心內(nèi)科權(quán)威專家康連鳴教授領(lǐng)銜主持，許連軍教授、吳雪怡教授先后分享，從HCM的診療演進(jìn)到國產(chǎn)創(chuàng)新藥的臨床突破，為線上同仁帶來了一場兼具國際視野與本土價(jià)值的學(xué)術(shù)分享。本文將整理會(huì)議精華內(nèi)容，以饗讀者。

一、從基因破譯到分層管理：HCM精準(zhǔn)診療體系的建立與演進(jìn)

“HCM是心血管領(lǐng)域少有的從分子生物學(xué)到臨床治療均實(shí)現(xiàn)前沿突破的疾病?！痹S連軍教授在開場中指出，人類對HCM的認(rèn)知沿“表型識別-病因破譯-機(jī)制闡明”的路徑逐步深入。其中，基因技術(shù)的發(fā)展成為推動(dòng)認(rèn)知跨越的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

1990年MYH7與1995年MYBPC3基因的相繼發(fā)現(xiàn)，明確HCM是肌小節(jié)相關(guān)蛋白編碼基因變異導(dǎo)致的遺傳性疾病。這推動(dòng)了指南定義的核心修訂——從“不明原因的左心室肥厚”升級為“肌小節(jié)基因變異所致的心肌肥厚”，HCM診斷準(zhǔn)確性得到顯著提高。

在機(jī)制層面，許教授以“肌絲失衡”解釋HCM發(fā)病本質(zhì)：健康心肌中40%-50%肌球蛋白處于“超松弛狀態(tài)”，而HCM患者僅15%-20%處該狀態(tài)，過多肌球蛋白處于激活狀態(tài)，導(dǎo)致橫橋形成增加，最終引發(fā)心肌肥厚、舒張功能障礙及能量代謝異常等改變。

這種對病因與發(fā)病機(jī)制的深度解碼，為臨床治療提供了精準(zhǔn)靶向的科學(xué)依據(jù)，目前，HCM已建立起“分層管理、多策并舉”的診療體系，在直播中，許教授詳細(xì)拆解了這一診療框架。

（一）基礎(chǔ)診療：診斷與風(fēng)險(xiǎn)評估是治療基礎(chǔ)。

臨床診斷需綜合癥狀與影像學(xué)檢查，并建議輔以基因檢測。目前已發(fā)現(xiàn)27個(gè)致病基因，MYH7和MYBPC3分別占15%-30%，但仍有25%-30%患者未明確病因。鑒別診斷亦需排除法布雷病、心肌淀粉樣變等繼發(fā)因素。此外，風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)動(dòng)態(tài)進(jìn)行，每年重新評估猝死、心功能、心律失常及梗阻風(fēng)險(xiǎn)，基因結(jié)果也建議每2-3年重新解讀。

（二）藥物治療：從基石用藥到靶向突破

藥物治療是所有患者的基礎(chǔ)選擇。β受體阻滯劑作為基石藥物，適用于多數(shù)患者；不耐受者可換用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。而對于藥物應(yīng)答不佳的梗阻性患者，靶向藥物的問世帶來了革命性變化。

許連軍教授指出：“瑪伐凱泰的上市，標(biāo)志著HCM進(jìn)入分子靶向治療時(shí)代?！边@種選擇性肌球蛋白抑制劑通過降低肌球蛋白ATP酶活性，減少橫橋形成，既能改善流出道梗阻，又能優(yōu)化能量代謝與舒張功能。另一種候選藥Aficamten雖未在國內(nèi)上市，但其較短的半衰期和更少的藥物相互作用，為臨床調(diào)藥提供了更多可能。目前多個(gè)國際與國內(nèi)指南均已明確推薦該類藥物。

此外，其它在研藥物也聚焦于新機(jī)制，如心肌代謝調(diào)節(jié)劑、鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑、血管緊張素受體抑制劑如纈沙坦，及SGLT2抑制劑如恩格列凈等，部分已進(jìn)入臨床研究階段。

（三）非藥物治療：手術(shù)與介入的精準(zhǔn)適配

對藥物難治患者，減容治療仍至關(guān)重要。改良Morrow手術(shù)作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，效果明確但操作復(fù)雜，僅于少數(shù)中心開展。心臟不停跳小切口切除術(shù)等微創(chuàng)技術(shù)則為外科提供了新選擇。介入治療如酒精消融（PTSMA）、LIWEN術(shù)及PESA術(shù)也逐步應(yīng)用，其中PESA術(shù)憑借三維超聲引導(dǎo)可精準(zhǔn)避開傳導(dǎo)系統(tǒng)，安全性較高。

值得注意的是，基因治療為HCM帶來了“根治性”可能，多項(xiàng)技術(shù)如基因置換、編輯和RNA靶向等正從科研走向臨床。如基于AAV9載體的基因替代療法TN-201已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證可提升蛋白表達(dá)并延緩疾病進(jìn)展。

隨著醫(yī)學(xué)認(rèn)知的深化與治療策略的規(guī)范化，HCM年死亡率已從6%顯著降至0.5%，十年生存率超過95%，患者預(yù)后獲得根本性改善。許連軍教授總結(jié)指出，新靶點(diǎn)藥物與基因治療不斷涌現(xiàn)，加之國內(nèi)新型肌球蛋白抑制劑的研發(fā)推進(jìn)，未來將為患者提供更多希望。

二、中國力量：國產(chǎn)新藥HS1893的臨床突破

“今年ESC大會(huì)上，我們帶著國產(chǎn)1.1類創(chuàng)新藥HS1893的研究數(shù)據(jù)登臺，收獲了國際同行的高度關(guān)注?！眳茄┾淌诘姆窒?，將直播焦點(diǎn)引向本土創(chuàng)新成果。作為我國自主研發(fā)的新型肌球蛋白抑制劑，HS1893與已上市靶向藥作用機(jī)制相似，能夠可逆、特異性抑制心肌肌球蛋白ATP酶活性，其前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)安全性與有效性。

為評估其人體應(yīng)用效果，研究者開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。研究嚴(yán)格設(shè)定入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18~85歲、體重指數(shù)（BMI）＜35kg/m2，符合HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)（左室流出道靜息壓差≥50mmHg或靜息壓差≥30mmHg且激發(fā)后≥50mmHg，且射血分?jǐn)?shù)≥60%）?；颊甙?:1比例分組，分別接受藥物或安慰劑治療，連續(xù)14天每日兩次口服給藥，停藥后隨訪至第26天。

在60mg bid劑量組納入的8例患者中，結(jié)果顯示（圖1）：安全性良好，不良事件均為輕度，無嚴(yán)重事件或死亡；左室射血分?jǐn)?shù)平均下降9.1%，最低至55%，停藥后可恢復(fù)；藥代動(dòng)力學(xué)顯示血藥濃度第8天達(dá)穩(wěn)態(tài)，達(dá)峰時(shí)間約4小時(shí)，優(yōu)于同類進(jìn)口藥物；藥效方面，治療5天使靜息流出道壓差降低91%，激發(fā)后壓差降87.4%，生物標(biāo)志物如肌鈣蛋白和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）也顯著下降。

圖1

吳雪怡教授特別指出：“最令人鼓舞的是100%的治療響應(yīng)率，所有患者均實(shí)現(xiàn)了流出道梗阻解除。”這一結(jié)果為后續(xù)Ⅱ、Ⅲ期臨床研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

三、專家圓桌：共議HCM診療未來

在討論環(huán)節(jié)，專家強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療的重要性。許連軍教授介紹，阜外醫(yī)院早年以改良Morrow手術(shù)為主要治療方式，尤其適用于室間隔極厚、梗阻嚴(yán)重的患者。近年來，靶向藥物的應(yīng)用改變了臨床策略，部分患者用藥后室間隔厚度顯著減小，使“藥物替代手術(shù)”成為可能。但她同時(shí)提醒，需關(guān)注肌球蛋白抑制劑可能引發(fā)的房顫等風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)結(jié)合患者基礎(chǔ)狀況謹(jǐn)慎評估。在介入治療方面，PESA術(shù)因安全性高、可重復(fù)性強(qiáng)，更適合流出道局限梗阻且室壁不厚的患者，而酒精消融仍是老年或無法耐受外科手術(shù)患者的重要選擇。

談及HS1893的研發(fā)歷程，吳雪怡教授分享了研究者的真實(shí)心境：“作為1.1類國產(chǎn)新藥，首次用于患者時(shí)既忐忑又充滿使命感。從嚴(yán)格篩選患者、協(xié)調(diào)多部門精準(zhǔn)把控檢查時(shí)間，到及時(shí)處理個(gè)別患者的射血分?jǐn)?shù)波動(dòng)，每一步都凝聚著團(tuán)隊(duì)的謹(jǐn)慎與堅(jiān)持。當(dāng)看到患者梗阻解除、癥狀改善時(shí)，所有付出都值得了?！?/p>

最后，康連鳴教授總結(jié)指出，HCM診療進(jìn)展是心血管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的縮影。從基因機(jī)制的闡明到靶向藥物的研發(fā)，從外科巨創(chuàng)到內(nèi)科微創(chuàng)，每一次突破都匯聚了科研與臨床的共同努力。國產(chǎn)創(chuàng)新藥HS1893的亮相，為全球患者提供了“中國方案”，但“萬里長征只是邁出了第一步”，未來仍需持續(xù)深耕機(jī)制探索、新藥研發(fā)和個(gè)體化治療。

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責(zé)任編輯：銀子

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