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整理｜劉書綺

原醛癥，即原發(fā)性醛固酮增高癥 （primary aldosteronism，PA） ，是醛固酮分泌過量導(dǎo)致的臨床綜合征，臨床主要表現(xiàn)為高血壓伴低血鉀，可引起遠(yuǎn)期的心腦血管事件，包括腦卒中、心梗等。

PA并不少見，屬于常見病，患病率在中國高血壓患者中達7%-10%，患者大約2千萬，但高血壓患者中PA篩查率不足1%，存在大量PA患者按普通高血壓治療的現(xiàn)象[1]?；诖?來自中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心高血壓內(nèi)分泌科的祝之明教授就“原醛癥治療的困惑與探索”進行了分享。

原醛癥診治現(xiàn)狀

原醛癥的診治指南于2008年首次在國際頒布，治療原則迄今為止無太大變化，因而可能對臨床實踐的指導(dǎo)不足。例如：腎上腺瘤可進行切除，但是對于單側(cè)優(yōu)勢分泌的、無影像學(xué)變化的，這種情況下該不該做手術(shù)、如何來進行治療尚不明確。藥物治療也十分有限。

原醛癥藥物治療的窘境

醛固酮受體拮抗劑，又稱鹽皮質(zhì)受體激素拮抗 劑（mineralcorticoid recept antagonist，MRA） 。代表藥通常有螺內(nèi)酯、依普利酮、非奈利酮等。螺內(nèi)酯于1958年開發(fā)用于治療原醛癥，近年來很少有治療原醛的新藥再推出。而非奈利酮主要用于糖尿病腎病的治療，因此缺乏長期大系列MRA治療PA的前瞻性、隨機對照試驗，MRA的遠(yuǎn)期療效、依從性及副作用仍不清楚。

除此之外，回顧性研究發(fā)現(xiàn)MRA治療PA未有效降低心血管風(fēng)險（圖1）：與年齡匹配及血壓水平相似的原發(fā)性高血壓患者相比，使用MR拮抗劑治療的原醛癥患者，如果腎素仍然受到抑制，其發(fā)生心血管事件 （心肌梗死，中風(fēng)，心力衰竭住院） 的風(fēng)險幾乎高出3倍。已有至少4項研究證實上述結(jié)果，涉及美國、德國及臺灣等地[2-6]。

圖1 腎素與心血管事件發(fā)生的關(guān)系

而要解除腎素抑制狀態(tài)，需予足量的MRA，但MRA副作用與劑量有關(guān)，發(fā)生率高達50%，如高血鉀、腎功能損害、男性乳房發(fā)育及性功能減退、女性月經(jīng)紊亂、乳腺刺痛及中樞神經(jīng)癥狀等，MRA治療脫落率達30.7%[7]。 （圖2）

圖2 MRA劑量與臨床參數(shù)改變

由于MRA僅在受體水平阻斷其作用，但不能減少血醛固酮水平，且醛固酮尚有受體非依賴的作用，會影響MRA的臨床應(yīng)用及療效。

原醛癥手術(shù)治療的局限性

目前，約有1/3的原醛癥患者可通過手術(shù)進行治療，術(shù)后根據(jù)血壓控制和生化改變進行療效評估 （圖3） 。

圖3 PASO的評估標(biāo)準(zhǔn)

然而手術(shù)治療也具有局限性。25項研究中，n=1685術(shù)后血壓控制正常率僅52%左右。術(shù)后血壓控制正常比例隨著隨訪時間的延長逐漸降低，約6.7%/年。這可能是由于患者除了患有原醛癥以外，還可能同時合并原發(fā)性高血壓、心腦腎損害嚴(yán)重、老年、代謝紊亂等因素[8]。

另有研究涉及全球10個國家，28個中心，n=705腎上腺切除患者，結(jié)果表明：術(shù)后血壓完全控制率37% （17%-62%） ，血壓部分緩解率47% （35%-66%） ，生化完全控制率94% （83%-100%） [9]。因此，臨床醫(yī)生需要客觀向患者說明，術(shù)后原醛癥也可能是無法治愈的。

腎上腺全切術(shù)后還可導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退，甚至引起腎上腺危象[10]。 （圖4） 此圖按刺激性皮質(zhì)醇水平對術(shù)后患者的分類分為重度腎上腺功能不全、中度腎上腺功能不全和腎上腺功能正常，對他們的術(shù)前ACTH刺激試驗進行比較影響手術(shù)療效的因素。

圖4

手術(shù)療效取決于術(shù)前腎上腺靜脈取血（adrenal venous sampling，AVS）結(jié)果。國際多中心1625例PA患者的回顧性隊列分析顯示，經(jīng)AVS證實存在優(yōu)勢分泌的PA患者，手術(shù)治療可使其高血壓完全緩解率明顯高于僅依據(jù)影像學(xué)而直接手術(shù)者 （40% vs 30.5%，P=0.027） [11]。因此，僅依據(jù)影像學(xué)可能導(dǎo)致手術(shù)側(cè)選擇錯誤率升高。

此外，手術(shù)療效與原醛癥的病理類型有關(guān)。手術(shù)治療對于腎上腺瘤療效較好，而對于特醛癥 （腎上腺病理學(xué)為醛固酮分泌微結(jié)節(jié)或彌漫性增生） ，術(shù)后血壓和生化完全和部分緩解率分別為：58.3％及75%[12]。

原醛癥治療有無第三條路可走？

自上世紀(jì)原醛癥被發(fā)現(xiàn)以來，其診斷治療的進展發(fā)展緩慢。近年來，我國在特醛癥、腺瘤，以及原醛癥消融方面進行了研究。接下來，教授對腎上腺消融治療做出詳細(xì)介紹。

首先，腎上腺消融治療原醛癥的適應(yīng)證包括：藥物治療效果欠佳，不能耐受藥物副作用，且無外科手術(shù)適應(yīng)證者；有手術(shù)指證，不愿外科手術(shù)或手術(shù)風(fēng)險大者；外科手術(shù)后療效不佳，不愿藥物治療者?；颊咝g(shù)前需依據(jù)AVS明確優(yōu)勢分泌側(cè)，方可確定消融。

消融治療可分為兩種，第一種是影像引導(dǎo)經(jīng)皮物理消融，為射頻物理消融 （radiofrequency ablation） ，其利用射頻治療儀產(chǎn)熱效應(yīng)造成細(xì)胞死亡和溶解，由影像介入科進行。主要局限有：需要全麻，較小的腺瘤存在定位和穿刺困難，消融部位受毗鄰組織的限制，尤其臨近大血管，可能會導(dǎo)致腹膜后血腫等副作用，且多數(shù)研究術(shù)前無AVS評估。

而由內(nèi)分泌科介入治療團隊進行的是經(jīng)導(dǎo)管化學(xué)消融，原理為經(jīng)上肢橈動脈路徑送入微導(dǎo)管，無水乙醇為栓塞劑致腎上腺組織蛋白凝固性壞死。

2020年祝教授團隊對40例PA患者行經(jīng)導(dǎo)管腎上腺消融術(shù)，其中36例為特醛癥，4例為外科醛固酮瘤切除復(fù)發(fā)者。依PASO標(biāo)準(zhǔn)，特醛癥患者術(shù)后9例 （25.0%） 達到高血壓完全緩解，13例 （36.1%） 達到高血壓部分緩解，治療后血壓較術(shù)前明顯改善比例達61%；16例 （44.4%） 達到生化完全緩解[13]。

隨后進行的腎上腺消融與藥物治療原醛癥的隨機對照研究[14]結(jié)果表明，治療第一個月腎上腺消融組的血壓下降幅度大于藥物治療組，隨訪6個月，兩組診室和動態(tài)血壓的變化值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但血醛固酮水平與降壓藥物限定日劑量在腎上腺消融組明顯減少，而藥物治療組有所增加。血壓控制和生化改善約80%，20%沒有效果的原因在討論中。腎素抑制解除率在腎上腺消融組也優(yōu)于藥物治療組（60%vs30%，P＜0.05）（圖5） 。

經(jīng)導(dǎo)管腎上腺消融術(shù)治療原醛癥也被哈佛醫(yī)學(xué)院Vaidya教授正面評價，且被2021年日本原醛癥診治指南引用[15,16]。

圖5 腎上腺消融與藥物治療原醛癥的隨機對照研究

AVS能否被其他非介入方法取代？

68Ga-Pentixafor PET/CT對＞1cm結(jié)節(jié)（腺瘤）的診斷準(zhǔn)確率達93.9%，但對于<1cm結(jié)節(jié)（腺瘤）、特醛癥、腎上腺影像正常者，68Ga價值有限。

因此，祝教授認(rèn)為，對于>1cm結(jié)節(jié)（腺瘤），可應(yīng)用68Ga代替AVS，而對＜1cm結(jié)節(jié)（腺瘤），特醛癥者應(yīng)推薦AVS，明確有無優(yōu)勢分泌 （單側(cè)病變） 。

原醛癥手術(shù)面臨的挑戰(zhàn)

對于典型腺瘤同側(cè)高分泌，診療并不難。然而，雙側(cè)增生或結(jié)節(jié)，等勢分泌；雙側(cè)影像正一側(cè)高分泌；一側(cè)病變，對側(cè)高分泌這些情況，是否做手術(shù)，藥物治療是否有效，都需要進一步研究。

例如：原醛癥雙側(cè)等勢病變能否行手術(shù)治療？有研究表明，這類患者術(shù)后療效良好，并且原本多認(rèn)為增生的雙側(cè)病變，但經(jīng)手術(shù)病理證實38％為腺瘤；然而雙側(cè)切除者31％出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退。因此，針對這類患者的治療理念，也需臨床醫(yī)生的進一步思考。

國內(nèi)外原醛癥診治指南對腎上腺消融的推薦

目前，意大利、日本以及亞洲的一些學(xué)術(shù)組織已將腎上腺消融列入診治指南中[17-19]。 （圖6）

國內(nèi)有指南推薦[20]：對于不適合外科切除、術(shù)后復(fù)發(fā)或拒絕外科手術(shù)的原發(fā)性功能性腎上腺腫瘤 （醛固酮瘤、具有皮質(zhì)醇分泌功能的腎上腺瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤） 患者，可行消融術(shù)。國家衛(wèi)生健康委高血壓診療研究重點實驗室學(xué)術(shù)委員會也介紹了該技術(shù)[21]。臺灣指南則列為IIB，代表有一定價值，但需進一步研究。

圖6 意大利、日本等國將腎上腺消融術(shù)列入指南

圖7 國內(nèi)指南對消融術(shù)的介紹

圖8 原醛癥三種治療方法對比

總結(jié)

原醛癥常合并難治性高血壓，有較大的心腦血管風(fēng)險，需早期診斷和及時精準(zhǔn)治療。但傳統(tǒng)治療有一定局限性。對不適宜藥物及手術(shù)治療者，腎上腺消融術(shù)是可選擇的治療措施，它具有療效確切，安全及副作用少的特點。腎上腺消融術(shù)治療原醛癥既有共識，也有爭議，需積極實踐，由內(nèi)分泌科主導(dǎo)，多學(xué)科配合。在經(jīng)過不斷完善規(guī)范后，逐步推廣應(yīng)用。

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[20] 影像引導(dǎo)下腎上腺腫瘤消融治療專家共識（2019版）

[21] 高血壓患者中原發(fā)性醛固酮增多癥檢出、診斷和治療的指導(dǎo)意見

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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