恩美曲妥珠單抗（T-DM1）已獲批用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。然而，對(duì)于既往接受吡咯替尼和/或曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療失敗的患者，T-DM1的療效尚不明確。此外，目前尚無(wú)預(yù)測(cè)T-DM1療效的生物標(biāo)志物報(bào)道。

2025年9月29日，南京醫(yī)科大學(xué)周文斌、丁強(qiáng)、李薇共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“Tumor microenvironment delineates differential responders to trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients previously treated with pyrotinib: an exploratory biomarker analysis of a phase II study (NJMU-BC02)”的研究論文。在這項(xiàng)多中心II期臨床試驗(yàn)（NCT06125834）中，36名HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者入組，接受以21天為周期的T-DM1治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括疾病控制率（DCR）、臨床獲益率（CBR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和毒性反應(yīng)。主要終點(diǎn)結(jié)果顯示，ORR達(dá)到47.2%（17/36，95% CI 30.4–64.5）。治療表現(xiàn)出可控的毒性特征。DCR為66.7%（24/36，95% CI 49.0–81.4），CBR為50.0%（18/36，95% CI 32.9–67.1）。中位PFS為6.6個(gè)月（95% CI 5.2-NA）。單細(xì)胞RNA測(cè)序分析揭示，癌細(xì)胞的低細(xì)胞周期活性、活化的巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞與T-DM1的良好療效相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)在一個(gè)新輔助治療隊(duì)列中得到了驗(yàn)證。該研究結(jié)果表明，在既往接受吡咯替尼和/或曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療失敗的轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，T-DM1療效顯著且安全性可控。該研究的初步發(fā)現(xiàn)提示了潛在的生物標(biāo)志物，可能有助于預(yù)測(cè)T-DM1療效，并為解決T-DM1耐藥問(wèn)題的新治療靶點(diǎn)提供了假設(shè)方向。

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性乳腺癌約占所有乳腺癌病例的15%-20%，其特征為惡性程度高、預(yù)后差，直至HER2靶向治療的出現(xiàn)才改變這一局面。HER2靶向治療顯著改善了這類患者的生存。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)展，抗HER2治療藥物持續(xù)推陳出新，包括單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。對(duì)于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，使用針對(duì)HER2且具有互補(bǔ)作用機(jī)制的兩種抗HER2藥物組合，能比單一藥物更全面地阻斷HER2信號(hào)通路。在一線治療中，基于CLEOPATRA研究結(jié)果，兩種抗HER2單克隆抗體（曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）聯(lián)合多西他賽的方案已成為轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。吡咯替尼是一種小分子、不可逆的泛HER受體TKI，靶向EGFR、HER2和HER4。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱已在中國(guó)獲批用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療。此外，PHILA研究顯示，在未經(jīng)治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，與安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽相比，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽能顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），盡管≥3級(jí)腹瀉的發(fā)生率達(dá)46%。吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽已在中國(guó)獲批作為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的一線治療。

在二線治療中，基于曲妥珠單抗的治療后使用恩美曲妥珠單抗（T-DM1）是國(guó)際治療指南推薦的首選方案。DESTINY-Breast03研究顯示，德曲妥珠單抗（T-DXd）療效優(yōu)于T-DM1，且T-DXd已成為國(guó)際二線治療的首選。T-DXd尚未進(jìn)入中國(guó)醫(yī)保，價(jià)格昂貴。T-DM1在臨床實(shí)踐中仍被廣泛接受作為晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的二線治療。即使在廣泛使用的吡咯替尼和/或曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療失敗后，T-DM1的療效仍不十分明確，盡管T-DXd可能是最佳選擇。

耐藥性限制了T-DM1在乳腺癌治療中的應(yīng)用。ADC的耐藥機(jī)制可歸納為四類：抗體介導(dǎo)的耐藥、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)受損、溶酶體功能破壞以及載荷相關(guān)耐藥。既往研究表明，HER2、HER3或PIK3CA的mRNA表達(dá)與T-DM1的療效無(wú)關(guān)。據(jù)作者所知，目前尚無(wú)單一的精準(zhǔn)分子標(biāo)志物能夠完全預(yù)測(cè)T-DM1的療效。

在當(dāng)前的臨床實(shí)踐中，亟需明確T-DM1在吡咯替尼及曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗耐藥患者中的療效和安全性，并探索能夠預(yù)測(cè)療效的分子標(biāo)志物，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，最大化T-DM1的療效并保障患者的生活質(zhì)量。NJMU-BC02研究（NCT06125834）是一項(xiàng)II期研究，評(píng)估了T-DM1在既往接受過(guò)吡咯替尼和/或曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。該研究采用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)來(lái)識(shí)別預(yù)測(cè)T-DM1療效的標(biāo)志物。

圖1 NJMU-BC02研究流程圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02409-2