引言

疫苗自問世以來已經(jīng)徹底改變了這個世界，在疫苗使用覆蓋率高的國家，許多以前造成大多數(shù)兒童死亡的疾病基本上已經(jīng)消失。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，目前的免疫計劃每年挽救了數(shù)百萬人的生命，顯著降低5歲以下兒童的死亡率，從1990年的每千人93例死亡降低到2018年的每千人39例死亡。

疫苗利用了高度進化的人類免疫系統(tǒng)對病原體抗原的反應和記憶的非凡能力。然而，免疫學迄今為止對疫苗開發(fā)并沒有太大貢獻，因為我們今天使用的大多數(shù)疫苗都是根據(jù)經(jīng)驗開發(fā)和測試的。很明顯，為難以靶向的病原體開發(fā)新疫苗面臨著重大挑戰(zhàn)。為此，我們迫切需要更好地了解保護性免疫，以開發(fā)針對難以靶向的病原體（如結核分枝桿菌）和抗原可變病原體（如艾滋病毒）的疫苗，控制威脅全球衛(wèi)生安全的疫情（如新冠肺炎或埃博拉），并研究如何在衰老的免疫系統(tǒng)中恢復免疫反應，以保護不斷增長的老年人免受傳染病的侵害。

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一、疫苗里有什么？

疫苗是一種生物產(chǎn)品，可用于安全地誘導免疫反應，從而在隨后暴露于病原體時對避免感染或疾病提供保護。為了實現(xiàn)這一點，疫苗必須含有源自病原體或合成產(chǎn)生的抗原，以代表病原體的成分。大多數(shù)疫苗的基本成分是一種或多種蛋白質(zhì)抗原，可誘導提供保護的免疫反應。此外，多糖抗原也可以誘導保護性免疫反應，是自20世紀80年代末以來為預防幾種細菌感染而開發(fā)的疫苗的基礎，如肺炎鏈球菌引起的肺炎和腦膜炎。

疫苗通常分為活疫苗或非活疫苗，以區(qū)分那些含有相關病原生物的減毒復制株的疫苗與那些只含有病原體成分或滅活的疫苗。除了“傳統(tǒng)”的活疫苗和非活疫苗，在過去幾十年中還開發(fā)了多種平臺，包括病毒載體、基于核酸的RNA和DNA疫苗以及病毒樣顆粒。

活疫苗和非活疫苗之間的區(qū)別很重要。前者有可能在免疫功能受損的個體中以不受控制的方式復制，導致其使用受到一些限制。相比之下，非活疫苗對免疫功能低下的個體沒有風險。開發(fā)活疫苗是為了使其在免疫活性宿主中充分復制，產(chǎn)生強大的免疫反應，但不會導致顯著的疾病表現(xiàn)。在疫苗病原體的足夠復制以誘導強大的免疫反應和病原體的足夠衰減以避免癥狀性疾病之間存在權衡。出于這個原因，一些安全的減毒活疫苗需要多次接種，并誘導相對短暫的免疫力，而其他減毒活疫苗可能會誘導一些輕微的疾病，例如接種麻疹疫苗后，約5%的兒童會出現(xiàn)皮疹。

非活疫苗的抗原成分可以是殺死的整個生物體、來自生物體的純化蛋白、重組蛋白或多糖。類毒素疫苗（例如破傷風和白喉疫苗）是從病原體中純化的甲醛滅活的蛋白質(zhì)毒素。非活疫苗通常與佐劑結合，以提高其誘導免疫反應的能力。只有少數(shù)佐劑在獲得許可的疫苗中常規(guī)使用。然而，佐劑的組合正在穩(wěn)步擴大，盡管人們對佐劑的作用機制仍不完全了解，但越來越多的證據(jù)表明，通過添加向先天免疫系統(tǒng)提供危險信號的新型佐劑，可以增強免疫反應和保護作用。

疫苗中也含有其他成分，作為防腐劑、乳化劑（如聚山梨醇酯80）或穩(wěn)定劑（如明膠或山梨醇）。除了對這些成分過敏的情況外，沒有證據(jù)表明疫苗的這些微量成分對人類健康有風險。

二、疫苗誘導產(chǎn)生抗體

適應性免疫反應由產(chǎn)生抗體的B細胞（體液免疫）和T細胞（細胞免疫）介導。所有常規(guī)使用的疫苗，除了BCG，都被認為主要通過誘導抗體來提供保護。有相當多的支持性證據(jù)表明，各種類型的功能性抗體在疫苗誘導的保護中很重要。

抗體或相關免疫成分存在某些已知免疫缺陷的個體特別容易感染某些病原體，這可以幫助深入了解保護免受特定病原體感染所需的抗體特征。例如，補體系統(tǒng)缺乏的個體特別容易感染由腦膜炎奈瑟菌感染引起的腦膜炎球菌病，因為這種感染的控制取決于補體介導的細菌殺傷。

此外，有明確的證據(jù)表明，肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)輸注外源性抗體可以提供預防某些感染的保護。最明顯的例子是母體抗體在胎盤上的被動轉移，這為新生兒提供了抵御多種病原體的保護。母親接種百日咳、破傷風和流感疫苗就是利用這一重要的保護性適應來降低嬰兒出生后不久的疾病風險，這清楚地證明了抗體在預防這些疾病中的作用。

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三、疫苗需要T細胞的輔助

盡管大多數(shù)證據(jù)表明抗體是疫苗接種后誘導殺菌免疫的關鍵介質(zhì)，但大多數(shù)疫苗也會誘導T細胞反應。除了T細胞在幫助淋巴結中的B細胞發(fā)育和抗體產(chǎn)生方面的作用外，T細胞在保護中的作用尚不明確。

傳統(tǒng)上，T細胞被分類為細胞毒性T細胞或輔助性T細胞。輔助T細胞（TH細胞）的亞型可以通過它們的細胞因子產(chǎn)生譜來區(qū)分。TH1和TH2細胞分別對建立細胞免疫和體液免疫至關重要，其他TH細胞亞型包括TH17細胞（對腸和肺等粘膜表面的免疫很重要）和濾泡輔助T細胞（對產(chǎn)生高親和力抗體很重要）。研究表明，通過從暴露于肺炎鏈球菌的供體小鼠轉移T細胞，可以實現(xiàn)對小鼠攜帶肺炎鏈球菌的保護性免疫，這表明有必要對T細胞介導的免疫進行進一步研究，以更好地了解T細胞反應的性質(zhì)，從而提高保護性免疫。

簡單來講，抗體在預防感染方面具有主要作用，而細胞毒性T細胞是控制并清除已建立的感染所必需的。

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四、疫苗誘導保護的特征

隨著我們對疫苗的免疫學理解的發(fā)展，這種保護作用在很大程度上表現(xiàn)在抗體的產(chǎn)生上。而疫苗誘導保護的另一個重要特征是誘導免疫記憶。一些疫苗除了預防疾病外，還可以預防無癥狀感染或定植，從而減少病原體的侵入，減少其進一步傳播，建立群體免疫。一些疫苗還可能通過刺激先天免疫系統(tǒng)激活狀態(tài)的長期變化，從而改變對未來不同病原體感染的反應性，即所謂的非特異性效應。

免疫記憶

初次接種疫苗后，循環(huán)中的抗體水平會下降，通常低于保護所需的水平。免疫記憶是否能防止未來遇到病原體而患病，取決于感染的潛伏期、記憶反應的質(zhì)量以及記憶B細胞誘導的抗體水平。如果病原體暴露和癥狀出現(xiàn)之間有很長的潛伏期，高于記憶B細胞產(chǎn)生大于保護閾值的抗體滴度所需的天數(shù)，記憶反應可能足以抵御疾病發(fā)生。如果病原體潛伏期短，并且在抗體水平達到保護閾值之前迅速發(fā)作，那么記憶反應可能不足以預防疾病。而在某些情況下，初次接種疫苗后的抗體水平是始終保持在保護閾值以上，可以提供終身免疫力。

群體免疫

盡管通過疫苗接種對個人的直接保護一直是大多數(shù)疫苗開發(fā)的重點，并且對證明新疫苗的效力至關重要。但另一方面，疫苗誘導保護的一個關鍵附加組成部分是群體免疫，或者更準確地說是“群體保護”。

疫苗不能直接保護人群中的每一個人，因為有些人由于各種原因沒有接種疫苗，而另一些人盡管接種了疫苗，也沒有產(chǎn)生免疫反應。然而，幸運的是，如果一個群體中有足夠多的人接種了疫苗，并且如果疫苗接種不僅防止了疾病的發(fā)展，而且還防止了感染本身，病原體的傳播可以被中斷，疾病的發(fā)生率可以比預期的進一步下降，這是對原本易受感染的個人的間接保護的結果。

預防感染與疾病

疫苗是否能預防感染，或者更確切地說，是否能預防病原體感染后的疾病發(fā)展，通常很難確定，但更好地理解這一區(qū)別可能會對疫苗設計產(chǎn)生重要影響。

BCG疫苗可以作為一個例子：接種卡介苗可以預防兒童的嚴重疾病表現(xiàn)，如結核性腦膜炎和粟粒性結核病。動物研究表明，接種卡介苗可以減少由T細胞免疫介導的結核分枝桿菌在血液中的傳播，從而清楚地表明，接種疫苗對感染后疾病的發(fā)展具有保護作用。更好地了解這種保護性先天免疫反應的誘導產(chǎn)生，使其能夠應用于其他病原體，這對未來的疫苗開發(fā)將非常有價值。

非特異性影響

有證據(jù)表明，某些疫苗的免疫會影響免疫系統(tǒng)，導致免疫反應性發(fā)生變化，從而增加對無關病原體的保護。這一現(xiàn)象在與BCG和麻疹疫苗的關系中得到了很好的體現(xiàn)。幾項研究表明，當這些疫苗用于幼兒時，全因死亡率顯著降低，遠遠超出了結核病或麻疹死亡人數(shù)減少的預期影響。這些非特異性影響在高死亡率環(huán)境中可能特別重要。

盡管已經(jīng)提出了幾種免疫機制，其中最合理的是接種疫苗后先天免疫細胞會發(fā)生表觀遺傳學變化，但在人類中沒有明確的研究將免疫后的免疫變化與重要的臨床終點聯(lián)系起來。目前尚不清楚如何調(diào)整目前的免疫接種計劃，通過非特異性效果來改善人群保護。

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五、疫苗的安全性和副作用

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，疫苗作為保護人類健康的干預措施是非常安全的。疫苗的開發(fā)受到嚴格控制，許多國家都有健全的上市后監(jiān)測系統(tǒng)，這些系統(tǒng)的目標是在發(fā)生之前發(fā)現(xiàn)這些副作用。這可能會使疫苗開發(fā)過程相當費力，但也是合適的，因為與大多數(shù)藥物不同，疫苗是用于健康人群的預防，而不是治療疾病。

疫苗常見的副作用是眾所周知的，包括注射部位疼痛、紅腫和一些全身癥狀，如發(fā)燒、不適和頭痛。所有這些副作用，發(fā)生在前1-2?次接種后幾天，反映了導致疫苗誘導保護成功的炎癥和免疫反應。與疫苗所保護的疾病的高發(fā)病率和死亡率相比這些副作用都微不足道。

疫苗的嚴重副作用非常罕見，過敏反應是胃腸外疫苗最常見的罕見副作用，發(fā)生率低于百萬分之一。明確已知過敏原的個人應避免接種可能在特定過敏原的生產(chǎn)過程中留下這些產(chǎn)品痕跡的疫苗。盡管大多數(shù)過敏反應病例事先無法預測，但由訓練有素的醫(yī)護人員接種疫苗，則很容易控制。

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六、疫苗未來發(fā)展的方向

有幾種重要疾病需要新疫苗來降低全球發(fā)病率和死亡率，這些疾病可能在高收入和低收入國家都有市場，包括B組鏈球菌、呼吸道合胞病毒和巨細胞病毒的疫苗。新疫苗開發(fā)的另一條主線是對抗醫(yī)院獲得性感染，特別是與傷口感染相關的抗生素耐藥性革蘭氏陽性菌和各種革蘭氏陰性菌。

另外，疫苗開發(fā)的最大增長領域可能是老年人，目前很少有專門針對這一人群的產(chǎn)品。隨著老年人口的大幅增長，預防這一人群的感染應成為公共衛(wèi)生的優(yōu)先事項。更好地了解免疫衰老以及如何改善老年人的疫苗反應，是當今免疫學家面臨的一大挑戰(zhàn)。

在接下來的幾年里，需要克服的重要挑戰(zhàn)是基因多樣性，需要更廣泛的免疫反應，包括T細胞來預防結核病和瘧疾等疾病，以及需要迅速應對新發(fā)病原體和疫情。傳統(tǒng)上，疫苗開發(fā)需要10年以上的時間，但新冠肺炎大流行表明，迫切需要靈活并有助于快速開發(fā)、生產(chǎn)和擴大規(guī)模的疫苗技術。

克服這些障礙的新技術將包括允許改進抗原遞送和生產(chǎn)的簡易性和速度的平臺，應用結構生物學和免疫學知識來幫助增強抗原設計，以及發(fā)現(xiàn)更好的佐劑來提高免疫原性。新的平臺包括病毒載體疫苗和基于核酸的疫苗。抗原呈遞細胞，如樹突狀細胞、基于T細胞的疫苗和細菌載體也在探索中，但仍處于用于對抗感染性病原體的早期開發(fā)階段。

除了上述新型疫苗平臺外，目前正在努力開發(fā)改進抗原遞送方法，如脂質(zhì)體、聚合物顆粒、無機顆粒、外膜囊泡和免疫刺激復合物。這些方法有可能顯著增強對病原體的免疫反應。此外，創(chuàng)新的遞送方法，如微針貼片，正在開發(fā)中，其潛在優(yōu)點是提高了熱穩(wěn)定性，易于遞送，疼痛最小，給藥和處置更安全。通過微針貼片遞送的滅活流感疫苗在I期試驗中顯示出良好的耐受性和免疫原性。

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結語

盡管疫苗接種在保護兒童健康方面取得了顯著成功，但仍存在重要的知識差距和挑戰(zhàn)需要解決。對免疫保護機制的不完全理解以及缺乏克服抗原變異性的解決方案，阻礙了針對艾滋病和結核病等主要疾病的有效疫苗的設計。此外，越來越清楚的是，宿主反應的變化是一個需要考慮的重要因素。新技術和分析方法將有助于了解所涉及的復雜免疫機制，這些知識對設計未來有效的疫苗至關重要。

參考文獻：

1.A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nat Rev Immunol.2021; 21(2): 83–100.

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