胺是生物活性分子和藥物中最常見的官能團之一，廣泛存在于神經(jīng)遞質(zhì)、激素以及各類藥物和農(nóng)藥中。然而，盡管胺類結構多樣且易于獲取，在合成化學中它們幾乎總是被視為合成的終點，難以像鹵代烷或羧酸那樣直接用于進一步的官能團轉(zhuǎn)化。這種局限性源于胺的離去能力差、C(sp3)–N鍵解離能高以及其固有的堿性，使得直接脫胺功能化長期以來一直是一個難以攻克的難題。盡管自由基反應在構建C–C和C–Y鍵方面取得了革命性進展，但適用于所有胺類（伯、仲、叔胺）的通用脫胺自由基策略仍待開發(fā)。

近日，亞琛工業(yè)大學Daniele Leonori課題組提出了一種全新策略，將天然存在的伯、仲、叔胺重新定位為交叉偶聯(lián)的起點。該平臺通過硼烷配位進行原位活化，并利用銅催化氧化還原系統(tǒng)生成胺配位的硼基自由基，這些自由基隨后發(fā)生β斷裂，裂解C(sp3)–N鍵，釋放出烷基自由基。這些中間體可與多種碳、氮、氧和硫基親核試劑發(fā)生銅催化的交叉偶聯(lián)，從而實現(xiàn)胺基團的直接替換。該方法適用于多種胺類，支持模塊化功能化，并可用于復雜藥物骨架的后期編輯。相關論文以“Deaminative cross-coupling of amines by boryl radical β-scission”為題，發(fā)表在

Nature

研究團隊首先通過DFT計算驗證了胺-硼烷復合物在形成硼基自由基后發(fā)生β斷裂的熱力學可行性。計算表明，與傳統(tǒng)的烷基自由基不同，胺配位的硼基自由基能夠發(fā)生高度放熱的C–N鍵斷裂，這為后續(xù)的合成應用奠定了理論基礎。實驗上，研究人員設計了一個銅催化的交叉偶聯(lián)體系，通過單電子轉(zhuǎn)移和氫原子轉(zhuǎn)移過程生成關鍵的硼基自由基，進而觸發(fā)β斷裂，釋放出烷基自由基，并被親核試劑捕獲，最終形成新的C(sp3)–Nu鍵。

圖1展示了胺在生物活性分子和藥物化學構建塊中的普遍性，并提出了通過胺-硼烷復合物的β斷裂實現(xiàn)脫胺功能化的通用策略。計算研究比較了不同取代基對β斷裂自由能的影響，確認了硼基體系的高反應驅(qū)動力。

圖1：胺的重要性及其通過脫胺自由基生成進行功能化。 a. 胺，特別是叔胺，是生物活性分子中最常見的官能團之一（數(shù)據(jù)來自ChEMBL數(shù)據(jù)庫）。 b. 胺是藥物化學研究中所用構建塊中最常見的官能團。 c. 通過自由基中間體，將伯、仲和叔胺用于脫胺交叉偶聯(lián)的策略。 d. 提出的C(sp3)–N鍵β斷裂的胺活化策略及計算研究。ΔG°值為 kcal mol?1。 e. 提出的通過胺配位硼基自由基β斷裂進行脫胺交叉偶聯(lián)的銅催化循環(huán)示意圖。Nu，親核試劑；SET，單電子轉(zhuǎn)移；HAT，氫原子轉(zhuǎn)移；TMS，三甲基硅基；β-SC，β斷裂。

圖2系統(tǒng)評估了脫胺芳基化反應的適用范圍，包括不同胺類以及各類芳基硼酸，結果顯示該方法對電子效應、位阻以及雜環(huán)體系均具有良好的耐受性。圖3進一步拓展了親核試劑的范圍，成功實現(xiàn)了C–C、C–N、C–O和C–S鍵的構建，例如腈化、疊氮化、醇化和硫醚化等反應。針對一些難以直接反應的親核試劑，研究還發(fā)展了一種兩步策略：先將胺轉(zhuǎn)化為烷基硫醚中間體，再利用銀路易斯酸促進的親核取代反應，實現(xiàn)了與酰胺、氨基甲酸酯、醇、羧酸乃至氟化試劑等多種親核試劑的后續(xù)衍生化。

圖2：脫胺芳基化的適用范圍。 a. 胺1a–1v與Ph–B(OH)?進行交叉偶聯(lián)的評估。 b. 在脫胺交叉偶聯(lián)中，與1d反應的硼酸范圍。? 反應使用胺（2當量）、Ph–B(OH)?（1當量）、2.5 mol% [Cu] 和 3 mol% 浴銅靈。* 反應使用2.5 mol% [Cu] 和 3 mol% 浴銅靈。? 使用丙酮作為溶劑。Ar, p-TBSO-C?H?； r.i., 室溫。

圖3：脫胺功能化的親核試劑范圍。 a. 在1d上使用不同親核試劑實現(xiàn)直接脫胺交叉偶聯(lián)，構建C(sp3)–C、C(sp3)–N、C(sp3)–O和C(sp3)–S鍵。 b. 通過中間體6d對1w進行兩步法脫胺多樣化。產(chǎn)物3g–3i、4g–4p、5b–5i和7a的產(chǎn)率來自中間體6d。銀介導的親核取代反應條件：AgOTf (2.0 equiv.), 親核試劑 (3.0 equiv.), CH?Cl? (0.1 M), 3? 分子篩, r.i., 16 h。DAST, 二乙胺基三氟化硫； dr, 非對映異構體比例。

圖4展示了該平臺在藥物分子后期功能化中的強大應用。以抗抑郁藥舍曲林、帕金森病治療藥物利凡斯的明以及抗早泄藥物達泊西汀等復雜藥物分子為例，研究人員成功將其分子中的胺基團替換為多種不同的官能團，如芳基、氰基、含氧/含氮/含硫基團等。這些轉(zhuǎn)化傳統(tǒng)上通常需要各自獨立的多步合成路線，而新方法則能從同一藥物前體出發(fā)，通過統(tǒng)一的催化協(xié)議快速獲得結構多樣化的類似物。此外，研究還表明，酰胺類化合物也可以通過還原-硼烷絡合串聯(lián)反應被納入該脫胺平臺，進一步擴展了該方法的應用范圍。

圖4：藥物分子的后期功能化。 a. 舍曲林1x的后期功能化。產(chǎn)物4q和5k的產(chǎn)率來自中間體6g。 b. 利凡斯的明1y的后期功能化。產(chǎn)物4r、5m–5n的產(chǎn)率來自中間體6k。 c. 達泊西汀1z的后期功能化。 d. 西那卡塞1aa烷基側(cè)鏈的多樣化。產(chǎn)物4t和5o–5p的產(chǎn)率來自中間體6o。 e. 在內(nèi)酰胺1ab上應用脫胺偶聯(lián)。產(chǎn)物4u–4w和3t的產(chǎn)率來自中間體6d。Ar, 1-萘基。

總之，這項研究開發(fā)了一種適用于所有胺類的自由基介導的脫胺交叉偶聯(lián)策略，利用胺配位硼基自由基獨特的β斷裂性質(zhì)，成功實現(xiàn)了C(sp3)–N鍵的活化。該技術能夠?qū)忿D(zhuǎn)化為烷基自由基，進而通過銅催化構建C–C、C–N、C–O和C–S鍵，展現(xiàn)出優(yōu)異的化學選擇性和對復雜分子的后期修飾能力。盡管某些親核試劑類別仍有待拓展，但通過胺到硫化物的模塊化轉(zhuǎn)換策略，為與不兼容親核試劑的后續(xù)衍生化提供了有效的解決方案。這項工作有望進一步激發(fā)胺-硼烷及其β斷裂在合成化學和藥物化學中的廣泛應用。

來源：高分子科學前沿

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