干擾素基因刺激蛋白（STING）激動劑療法是腫瘤免疫領(lǐng)域最具潛力的策略之一。STING通路能夠激活機(jī)體天然免疫系統(tǒng)，將免疫“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，從而使免疫細(xì)胞得以浸潤并殺傷癌細(xì)胞。盡管STING激動劑在臨床前研究中顯示出卓越的抗腫瘤活性，其臨床療效卻不盡人意。STING激動類藥物的臨床應(yīng)用的耐藥及免疫逃逸機(jī)制是亟待解決的關(guān)鍵問題。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院的王杭祥團(tuán)隊(duì)在Journal of Clinical Investigation雜志上發(fā)表題為Targeting STING–induced immune evasion with nanoparticulate binary pharmacology improves tumor control in mice的研究論文。該研究揭示了腫瘤免疫治療藥物STING激動劑在臨床應(yīng)用受限的潛在關(guān)鍵機(jī)制，并基于該分子機(jī)制，通過合理的藥物化學(xué)設(shè)計(jì)和納米醫(yī)學(xué)策略，研制成功可調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境和STING藥物誘導(dǎo)的腫瘤免疫耐受的創(chuàng)新納米藥物（ I mmunomodulatory binary nanoparticles, iBINP） ?；谶@一創(chuàng)新策略的新型制劑可通過靜脈系統(tǒng)給藥，不僅解決了目前 STING 藥物僅限于瘤內(nèi)注射的局限性，同時也為克服其誘導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸干預(yù)提供新思路。

本研究首先提出了一個關(guān)鍵的科學(xué)問題：為什么STING激動劑的療效會自我設(shè)限？通過多種組學(xué)分析和一系列的機(jī)制驗(yàn)證，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)STING激動劑在激活I(lǐng)型干擾素通路的同時，會誘導(dǎo)促進(jìn)免疫耐受和逃逸的負(fù)反饋環(huán)路。具體而言，STING激動劑誘導(dǎo)產(chǎn)生的IFN-γ導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵免疫代謝檢查點(diǎn)——吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）——的高表達(dá)和功能上調(diào)。IDO1代謝酶通過調(diào)控色氨酸/犬尿氨酸代謝途徑，創(chuàng)造了一個免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì) 胞的分化，從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能并誘導(dǎo)其凋亡，最終導(dǎo)致STING激動劑治療時的免疫逃逸。為了證實(shí)IDO1是介導(dǎo)STING激動劑耐藥的關(guān)鍵開關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 Ido1 敲除和 Ido1 過表達(dá)的腫瘤模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在 Ido1 過表達(dá)的腫瘤模型中，STING藥物的療效被顯著削弱；而在 Ido1 敲除的腫瘤模型中，單STING激動劑的藥物活性則與iBINP相當(dāng)。

針對該負(fù)反饋機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種“二元前藥共組裝”策略，將兩種理化性質(zhì)迥異、難溶性及無法用于靜脈遞送的小分子化合物——STING激動劑（MSA-2）和IDO1抑制劑（NLG919）——分別進(jìn)行脂質(zhì)化修飾。這種分子水平的結(jié)構(gòu)重構(gòu)使得兩種不同的前藥能夠通過超分子非共價相互作用，共組裝形成可靜脈滴注給藥、并在血液中長循環(huán)的新型免疫調(diào)控納米藥物（iBINP）。該遞送系統(tǒng)的獨(dú)創(chuàng)性在于并非簡單的藥物聯(lián)用，而是通過巧妙的藥物化學(xué)和創(chuàng)新制劑策略，高效解決了多種不同藥物之間相互協(xié)同的關(guān)鍵難題。更為關(guān)鍵的是，iBINP確保不同藥物分子能夠在腫瘤部位和引流淋巴結(jié)實(shí)現(xiàn)時空共遞送，也是其發(fā)揮協(xié)同作用的先決條件。

該iBINP藥物系統(tǒng)在多種難治性腫瘤模型中均展現(xiàn)了較好的活性。在結(jié)直腸癌和乳腺癌皮下瘤模型中，iBINP的治療窗和療效顯著優(yōu)于兩種藥物的單藥或游離藥物聯(lián)用。更有意思的是，在本團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的STING藥物獲得性耐藥腫瘤模型中，STING激動劑單一療法已喪失腫瘤抑制效果，但iBINP卻能高效抑瘤，并顯著延長生存期，成功緩解了STING藥物誘導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸與耐受。此外，該策略在難治性的結(jié)腸炎相關(guān)性癌癥（CAC）模型和術(shù)后肺轉(zhuǎn)移模型中也表現(xiàn)出卓越的治療潛力。

綜上所述，本研究不僅揭示了STING藥物抗腫瘤的耐藥機(jī)制，而且提供了基于合成化學(xué)和超分子化學(xué)的新型納米藥物（iBINP）策略來解決這一負(fù)反饋環(huán)路。iBINP在體內(nèi)發(fā)生降解，僅生成兩種藥物及對人體非常重要的多不飽和脂肪酸——DHA。該研究為STING激動劑的臨床轉(zhuǎn)化提供了新的解決方案，臨床轉(zhuǎn)化價值高。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院的孟凡超博士為論文的第一作者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院王杭祥教授為該論文的通訊作者。

原文鏈接：www.jci.org/articles/view/192397

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