N 6 -甲基腺嘌呤（N6-Methyladenosine, m6A）修飾是真核生物RNA水平上最主要的表觀遺傳修飾形式。m6A修飾失調(diào)被證明顯著 驅(qū)動(dòng) 癌癥進(jìn)展，已成為極具潛力的治療靶點(diǎn)。目前，針對(duì)m6A失調(diào)的藥物研發(fā)持續(xù)受到關(guān)注，部分候選藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。 在腫瘤 RNA表觀遺傳學(xué)治療 藥物開發(fā)的早期階段 ，若能實(shí)現(xiàn)以下兩個(gè)目標(biāo)，將有助于推動(dòng)靶向m6A修飾失調(diào)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展： （ 1） 先于 大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，明確 抗 m6A失調(diào)治療是否具有整體性臨床獲益； （ 2） 刻畫能從抗 m6A失調(diào)治療中顯著獲益的癌癥人群特征，并優(yōu)先在該人群中開展相關(guān)治療。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院李恭會(huì)教授及同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉琦教授的研究團(tuán)隊(duì)合作在Cancer Research上發(fā)表了題為Heterogeneous Driving Effects Guide Personalized Tumor Treatments Targeting N6-Methyladenosine的研究論文。論文發(fā)布了一種新型的因果推斷人工智能計(jì)算框架，通過對(duì)背景特征所引入的混雜偏倚進(jìn)行矯正，在腫瘤人群水平上對(duì)m6A失調(diào)的異質(zhì)性驅(qū)動(dòng)效應(yīng)進(jìn)行了定量估計(jì)。 區(qū)別于傳統(tǒng)上以“風(fēng)險(xiǎn)”為導(dǎo)向的治療原則，研究團(tuán)隊(duì)首次提出了基于“異質(zhì)性驅(qū)動(dòng)效應(yīng) ” 的優(yōu)先級(jí)治療原則，該原則更接近于“病因治療”的理念。

m6A修飾 的失調(diào)節(jié) 通常與其 關(guān)鍵 調(diào)控酶 的 功能異常密切相關(guān)。在量化m6A失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)， 傳統(tǒng)思維 往往僅 依賴 個(gè)別調(diào)控酶進(jìn)行評(píng)估 導(dǎo)致 偏倚，難以準(zhǔn)確反映惡性腫瘤中m6A修飾失調(diào)的 風(fēng)險(xiǎn) 狀態(tài)。 研究團(tuán)隊(duì)首先大規(guī)模整合針對(duì) m6A調(diào)控酶的擾動(dòng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，構(gòu)建了全面的m6A調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；并在此基礎(chǔ)上提出了 新型 綜合性風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng) ： W分級(jí)，用以 全面 捕獲m6A調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)特征并 穩(wěn)健 識(shí)別m6A失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)。

在對(duì)腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確 m6A失調(diào)風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了基于廣義隨機(jī)森林算法的因果推斷分析框架，通過克服腫瘤間異質(zhì)性帶來的挑戰(zhàn)，對(duì) m6A修飾失調(diào)的異質(zhì)性驅(qū)動(dòng)效應(yīng) 進(jìn)行估計(jì) 。該框架 整合 臨床 特征 信息和轉(zhuǎn)錄組 特征 數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了在人群水平上對(duì)m6A失調(diào) 的 因果 性促癌效應(yīng) 的準(zhǔn)確量化。 研究 團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步訓(xùn)練了名為m6ADEinfer的 預(yù)測(cè) 模型，能夠根據(jù)不同腫瘤類型與患者特征，預(yù)測(cè) 接受靶向 m6A 修飾 治療的潛在療效，為RNA 水平 表觀遺傳學(xué)治療提供精準(zhǔn) 個(gè)性化 指導(dǎo)。

論文圖片摘要

研究團(tuán)隊(duì)在近一萬(wàn)例惡性腫瘤樣本中對(duì) m6A修飾失調(diào)的因果性驅(qū)動(dòng)效應(yīng)進(jìn)行了匯總分析，首次對(duì)其全局促癌效應(yīng)進(jìn)行了正向統(tǒng)計(jì)推斷，結(jié)果顯示平均可導(dǎo)致總生存時(shí)間縮短約180.1天（ 按五年生存期計(jì)算 ）。該結(jié)果具有重要 的 創(chuàng)新性臨床意義：從治療角度來看，理想的m6A表觀遺傳學(xué)干預(yù)若能有效糾正m6A修飾失調(diào)，可望延長(zhǎng)相當(dāng)幅度的平均生存期。 分析結(jié)果確認(rèn)了靶向 m6A失調(diào)治療在全癌癥人群中的整體臨床獲益，為抗m6A藥物的開發(fā)與轉(zhuǎn)化提供了前瞻性證據(jù)。

研究團(tuán)隊(duì)通過子群分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)， m6A失調(diào)的驅(qū)動(dòng)效應(yīng)在晚期及治療抵抗性腫瘤中尤為顯著；同時(shí)，部分癌癥類型（如腎透明細(xì)胞癌、肺腺癌等）更易受m6A修飾失調(diào)影響而導(dǎo)致預(yù)后生存期縮短，提示應(yīng)在具有這些臨床特征的癌癥個(gè)體及癌種中優(yōu)先考慮發(fā)展靶向m6A失調(diào) 的 治療。

除估計(jì) m6A失調(diào)的因果性促癌效應(yīng)外，該因果推斷人工智能計(jì)算框架還識(shí)別出一系列對(duì)m6A驅(qū)動(dòng)效應(yīng)具有決定性影響的關(guān)鍵特征，從而刻畫出更易受m6A失調(diào)驅(qū)動(dòng)、并因此導(dǎo)致生存時(shí)間縮短的癌癥個(gè)體，回答了‘哪些癌癥患者應(yīng)優(yōu)先接受抗m6A失調(diào)治療’這一核心問題。 研究團(tuán)隊(duì)還注意到 ，這些關(guān)鍵分子特征顯著富集于PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，提示該通路可能作為“修飾效應(yīng)通路”，在很大程度上決定癌癥個(gè)體對(duì)抗m6A治療的 響應(yīng) 。

最后研究團(tuán)隊(duì)通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的綜合分析證實(shí)了 mTOR信號(hào) 通路 的高 基線水平 可顯著增強(qiáng)腫瘤對(duì)抗m6A治療的敏感性，從而驗(yàn)證了因果推斷分析框架的生物學(xué)合理性。 基于此發(fā)現(xiàn)，研究 團(tuán)隊(duì)受到啟發(fā)并 提出了一種新型的“雙 靶點(diǎn)序貫 ” 的差異性 治療策略：在抗m6A腫瘤治療過程中 應(yīng)根據(jù)m TOR 通路水平結(jié)合 抗PI3K/AKT/mTOR 治療 ，以期獲得更優(yōu)的治療效果。

在 腫瘤 靶向 m6A 的 治療中，應(yīng)根據(jù)mTOR通路活性水平 考慮 聯(lián)合PI3K/AKT/mTOR通路靶向治療 或檢測(cè)靶點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)水平 ，以獲得更佳療效 ：（ 1）對(duì)m6A失調(diào)高風(fēng)險(xiǎn)且基線PI3K/AKT/mTOR水平較高的患者，建議先行抗m6A治療，再序貫使用PI3K/AKT/mTOR抑制劑，以最大化療效； （ 2）對(duì)PI3K/AKT/mTOR水平較低但m6A失調(diào)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，可參考m6ADEinfer模型預(yù)測(cè)的驅(qū)動(dòng)效應(yīng)后再?zèng)Q定是否實(shí)施抗m6A治療； （ 3）對(duì)PI3K/AKT/mTOR水平較高但m6A失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)較低者，宜進(jìn)行抗PI3K/AKT/mTOR治療，并定期評(píng)估m(xù)6A失調(diào)狀態(tài)； （ 4）若兩者風(fēng)險(xiǎn)均低，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其變化。

值得一提的是，研究團(tuán)隊(duì)所構(gòu)建的因果推斷分析框架具有靈活性和可外推性，不僅適用于 m6A失調(diào)的研究，也可進(jìn)一步擴(kuò)展至其他促癌因素，有望 從表觀遺傳學(xué)修飾 角度為腫瘤精準(zhǔn) 醫(yī)學(xué) 研究 提供新 思路。

浙江大學(xué)茅旭東博士，徐喆淏博士及同濟(jì)大學(xué)楊興博博士為本研究論文共同第一作者。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院李恭會(huì)教授，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉琦教授及浙江大學(xué)夏李群研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4250

制版人：十一

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